nuus

In onkologie-navorsing vervang saamgestelde uitkomsmaatstawwe, soos progressievrye oorlewing (PFS) en siektevrye oorlewing (DFS), toenemend die tradisionele eindpunte van algehele oorlewing (OS) en het dit 'n belangrike proefbasis geword vir geneesmiddelgoedkeuring deur die Amerikaanse Voedsel- en Geneesmiddeladministrasie (FDA) en die Europese Medisyne-agentskap (EMA). Hierdie maatstawwe verbeter die doeltreffendheid van kliniese proewe en verminder koste deur veelvuldige gebeurtenisse (bv. gewasgroei, nuwe siekte, dood, ens.) in een tyd-tot-gebeurtenis-eindpunt te kombineer, maar dit skep ook probleme.

Veranderinge in eindpunte van antitumor kliniese proewe

In die 1970's het die FDA 'n objektiewe responskoers (ORR) gebruik wanneer kankermiddels goedgekeur word. Dit was eers in die 1980's dat die Onkologiemedisyne-advieskomitee (ODAC) en die FDA erken het dat verbeterings in oorlewing, lewensgehalte, fisiese funksie en tumorverwante simptome nie ooreenstem met ORR-korrelasies nie. In onkologie kliniese proewe is OS 'n beter kliniese eindpunt vir die meting van direkte kliniese voordeel. Nietemin bly ORR 'n algemene alternatiewe kliniese eindpunt wanneer versnelde goedkeuring van kankermiddels oorweeg word. In enkelarm-proewe by pasiënte met refraktêre gewasse word ORR ook spesifiek as die primêre kliniese eindpunt beskou.

Tussen 1990 en 1999 het 30 persent van die FDA-goedgekeurde kankermiddelproewe OS as die primêre kliniese eindpunt gebruik. Namate geteikende terapieë ontwikkel het, het die primêre kliniese eindpunte wat gebruik word om antikankermiddels te evalueer ook verander. Tussen 2006 en 2011 het daardie getal gedaal tot 14,5 persent. Namate die aantal kliniese proewe met OS as die primêre eindpunt afgeneem het, het die gebruik van saamgestelde eindpunte soos PFS en DFS meer gereeld geword. Befondsing en tydsbeperkings dryf hierdie verskuiwing, aangesien OS langer proewe en meer pasiënte vereis as PFS en DFS. Tussen 2010 en 2020 het 42% van gerandomiseerde beheerde proewe (RCTS) in onkologie PFS as hul primêre eindpunt. 67% van antitumormiddels wat tussen 2008 en 2012 deur die FDA goedgekeur is, was gebaseer op alternatiewe eindpunte, waarvan 31% gebaseer was op PFS of DFS. Die FDA erken nou die kliniese voordele van DFS en PFS en laat toe dat hulle as primêre eindpunte in proewe gebruik word wat regulatoriese goedkeuring soek. Die FDA het ook aangekondig dat PFS en ander alternatiewe eindpunte gebruik kan word om die goedkeuring van medisyne vir ernstige of lewensbedreigende siektes te versnel.

Eindpunte sal nie net ontwikkel namate nuwe terapieë ontwikkel word nie, maar ook namate beeldvorming en laboratoriumtoetsmetodes verbeter. Dit word bewys deur die vervanging van die Wêreldgesondheidsorganisasie (WGO) se kriteria met die RECIST-kriteria vir die Assessering van Doeltreffendheid in Soliede Tumore (RECIST). Namate klinici meer oor gewasse leer, kan pasiënte wat eens as stabiel beskou is, in die toekoms mikrometastases hê. In die toekoms sal sommige eindpunte dalk nie meer toegepas word nie, en nuwe eindpunte kan na vore kom om die goedkeuring van medisyne veilig te versnel. Die opkoms van immunoterapie het byvoorbeeld gelei tot die ontwikkeling van nuwe evalueringsriglyne soos irRECIST en iRECIST.

Oorsig van saamgestelde eindpunte

Saamgestelde eindpunte word wyd gebruik in kliniese studies, veral in onkologie en kardiologie. Saamgestelde eindpunte verbeter statistiese krag deur die aantal gebeurtenisse te verhoog, die vereiste steekproefgrootte, opvolgtyd en befondsing te verminder.
Die mees gebruikte saamgestelde eindpunt in kardiologie is belangrike nadelige kardiovaskulêre gebeurtenisse (MACE). In onkologie word PFS en DFS dikwels as plaasvervangers vir algehele oorlewing (OS) gebruik. PFS word gedefinieer as die tyd vanaf randomisering tot siekteprogressie of dood. Soliede tumorprogressie word gewoonlik gedefinieer volgens RECIST 1.1-riglyne, insluitend die teenwoordigheid van nuwe letsels en die vergroting van teikenletsels. Gebeurtenisvrye oorlewing (EFS), DFS en terugvalvrye oorlewing (RFS) is ook algemene saamgestelde eindpunte. EFS word gebruik in proewe van neoadjuvante terapie, en DFS word gebruik in kliniese studies van adjuvante terapie.

Verskillende effekte in verskillende terapieë op saamgestelde eindpunte

Die rapportering van slegs saamgestelde uitkomste kan ook lei tot die aanname dat die behandelingseffek op elke komponentgebeurtenis van toepassing is, wat nie noodwendig waar is nie. 'n Sleutelaanname in die gebruik van saamgestelde eindpunte is dat die behandeling die komponente op 'n soortgelyke manier sal verander. Die effekte van antitumorterapie op veranderlikes soos primêre tumorgroei, metastase en mortaliteit gaan egter soms in die teenoorgestelde rigting. Byvoorbeeld, 'n hoogs giftige middel kan tumorverspreiding verminder, maar mortaliteit verhoog. Dit was die geval in die BELLINI-proef van pasiënte met terugvallende/refraktêre veelvuldige myeloom, waar PFS verbeter het, maar OS laer was as gevolg van hoër behandelingsverwante infeksiekoerse.

Daarbenewens is daar prekliniese data wat daarop dui dat die gebruik van chemoterapie om die primêre gewas te krimp, in sommige gevalle verspreiding op afstand versnel, omdat chemoterapie stamselle selekteer wat meer geneig is om metastase te veroorsaak. Die rigtinggewendheidshipotese sal waarskynlik nie geld wanneer daar 'n groot aantal gebeurtenisse in die saamgestelde eindpunt is nie, soos die geval is met sommige definisies van PFS, EFS en DFS. Byvoorbeeld, allogene hematopoïetiese stamseloorplantingsterapie-proewe gebruik dikwels 'n saamgestelde eindpunt wat dood, kankerherhaling en oorplanting-versus-gasheersiekte (GVHD) insluit, bekend as GVHD-vrye RFS (GRFS). Terapieë wat die voorkoms van GVHD verminder, kan die tempo van kankerherhaling verhoog, en andersom. In hierdie geval moet GVHD- en terugvalsyfers afsonderlik geanaliseer word om die risiko-voordeel-verhouding van behandeling akkuraat te meet.

Roetine-rapportering van verskillende gebeurteniskoerse vir komplekse uitkomste verseker dat die effekte van behandeling op elke komponent in dieselfde rigting is; Enige "kwalitatiewe heterogeniteit" (d.w.s. verskille in rigting) lei tot oneffektiewe gebruik van saamgestelde eindpunte.

Die EMA beveel "individuele analise van individuele gebeurtenistipes aan met behulp van beskrywende opsommingstabelle en, waar toepaslik, mededingende risiko-analise om die impak van behandeling op elke gebeurtenis te ondersoek". As gevolg van die onvoldoende statistiese krag van baie studies, kon beduidende verskille in komponentgebeurtenisse in saamgestelde uitkomste egter nie opgespoor word nie.

Gebrek aan deursigtigheid in die rapportering van saamgestelde eindpuntgebeurtenisse

In kardiologieproewe is dit algemene praktyk om die voorkoms van elke komponentgebeurtenis (soos beroerte, miokardiale infarksie, hospitalisasie en dood) saam met die MACE-saamgestelde eindpunt te verskaf. Vir PFS en ander saamgestelde eindpunte in onkologie-kliniese proewe is hierdie kriterium egter nie van toepassing nie. 'n Analise van 10 onlangse studies wat in vyf top-onkologiejoernale gepubliseer is wat PFS as 'n eindpunt gebruik het, het bevind dat slegs drie (6%) sterftes en gebeurtenisse van siekteprogressie aangemeld het; Slegs een studie het onderskei tussen plaaslike progressie en verre metastase. Daarbenewens het een studie onderskei tussen plaaslike en verre progressie, maar nie die aantal sterftes voordat die siekte gevorder het, verskaf nie.

Die redes vir die verskille in rapporteringstandaarde vir die saamgestelde eindpunte in kardiologie en onkologie is onduidelik. Een moontlikheid is dat saamgestelde eindpunte soos PFS en DFS doeltreffendheidsaanwysers is. MACE het ontstaan ​​uit veiligheidsuitkomste en is die eerste keer gebruik in die studie van komplikasies van perkutane koronêre intervensie. Regulerende agentskappe het hoë standaarde vir die rapportering van veiligheidsresultate, dus is daar 'n behoefte aan gedetailleerde dokumentasie van nadelige gebeurtenisse in kliniese proewe. Toe MACE wyd gebruik is as 'n eindpunt van doeltreffendheid, het dit dalk algemene praktyk geword om hoeveelhede van elke gebeurtenis te verskaf. Nog 'n rede vir die verskillende rapporteringstandaarde is dat PFS beskou word as 'n versameling van soortgelyke gebeurtenisse, terwyl MACE beskou word as 'n versameling van afsonderlike gebeurtenisse (bv. beroerte teenoor miokardiale infarksie). Primêre tumorgroei en verre metastases verskil egter aansienlik, veral in terme van kliniese impak. Al hierdie verduidelikings is spekulatief, maar natuurlik regverdig geeneen van hulle 'n onvolledige verslag nie. Vir onkologieproewe wat saamgestelde eindpunte gebruik, veral wanneer die saamgestelde eindpunt die primêre eindpunt is of vir regulatoriese doeleindes gebruik word, en wanneer die saamgestelde eindpunt as 'n sekondêre eindpunt teenwoordig is, moet deursigtige komponentgebeurtenisrapportering die norm word.