nuus

Onder die skaduwee van die Covid-19-pandemie staar wêreldwye openbare gesondheid ongekende uitdagings in die gesig. Dit is egter juis in so 'n krisis dat wetenskap en tegnologie hul enorme potensiaal en mag gedemonstreer het. Sedert die uitbreek van die epidemie het die wêreldwye wetenskaplike gemeenskap en regerings nou saamgewerk om die vinnige ontwikkeling en bevordering van entstowwe te bevorder en merkwaardige resultate behaal. Kwessies soos die ongelyke verspreiding van entstowwe en onvoldoende publieke bereidwilligheid om inentings te ontvang, teister egter steeds die wêreldwye stryd teen die pandemie.

Voor die Covid-19-pandemie was die 1918-griep die ernstigste uitbraak van aansteeklike siektes in die VSA se geskiedenis, en die dodetal wat deur hierdie Covid-19-pandemie veroorsaak is, was amper dubbel dié van die 1918-griep. Die Covid-19-pandemie het buitengewone vordering op die gebied van entstowwe gemaak, veilige en effektiewe entstowwe vir die mensdom verskaf en die mediese gemeenskap se vermoë gedemonstreer om vinnig op groot uitdagings te reageer in die lig van dringende openbare gesondheidsbehoeftes. Dit is kommerwekkend dat daar 'n brose toestand in die nasionale en globale entstofveld is, insluitend kwessies wat verband hou met entstofverspreiding en -toediening. Die derde ervaring is dat vennootskappe tussen private ondernemings, regerings en akademici noodsaaklik is om die vinnige ontwikkeling van die eerste generasie Covid-19-entstof te bevorder. Gebaseer op hierdie lesse wat geleer is, soek die Biomediese Gevorderde Navorsings- en Ontwikkelingsowerheid (BARDA) ondersteuning vir die ontwikkeling van 'n nuwe generasie verbeterde entstowwe.

Die NextGen-projek is 'n inisiatief van $5 miljard wat deur die Departement van Gesondheid en Menslike Dienste befonds word en daarop gemik is om die volgende generasie gesondheidsorgoplossings vir Covid-19 te ontwikkel. Hierdie plan sal dubbelblinde, aktief beheerde Fase 2b-proewe ondersteun om die veiligheid, doeltreffendheid en immunogenisiteit van eksperimentele entstowwe te evalueer relatief tot goedgekeurde entstowwe in verskillende etniese en rassebevolkings. Ons verwag dat hierdie entstofplatforms van toepassing sal wees op ander entstowwe teen aansteeklike siektes, wat hulle in staat sal stel om vinnig op toekomstige gesondheids- en veiligheidsbedreigings te reageer. Hierdie eksperimente sal verskeie oorwegings behels.

Die hoofeindpunt van die voorgestelde Fase 2b kliniese proef is 'n verbetering van meer as 30% in die doeltreffendheid van entstowwe oor 'n waarnemingstydperk van 12 maande in vergelyking met reeds goedgekeurde entstowwe. Navorsers sal die doeltreffendheid van die nuwe entstof evalueer op grond van die beskermende effek daarvan teen simptomatiese Covid-19; Daarbenewens sal deelnemers as 'n sekondêre eindpunt weekliks hulself met nasale deppers toets om data oor asimptomatiese infeksies te bekom. Die entstowwe wat tans in die Verenigde State beskikbaar is, is gebaseer op spykerproteïenantigene en word toegedien via intramuskulêre inspuiting, terwyl die volgende generasie kandidaat-entstowwe op 'n meer diverse platform sal staatmaak, insluitend spykerproteïengene en meer gekonserveerde streke van die virusgenoom, soos gene wat kodeer vir nukleokapsied-, membraan- of ander nie-strukturele proteïene. Die nuwe platform kan rekombinante virale vektorentstowwe insluit wat vektore gebruik met/sonder die vermoë om te repliseer en gene te bevat wat kodeer vir SARS-CoV-2 strukturele en nie-strukturele proteïene. Die tweede-generasie selfversterkende mRNA (samRNA) entstof is 'n vinnig opkomende tegnologiese vorm wat as 'n alternatiewe oplossing geëvalueer kan word. Die samRNA-entstof kodeer replikases wat geselekteerde immunogeniese volgordes in lipied-nanopartikels dra om presiese aanpasbare immuunresponse te aktiveer. Die potensiële voordele van hierdie platform sluit in laer RNA-dosisse (wat reaktiwiteit kan verminder), langer duurende immuunresponse en meer stabiele entstowwe by yskastemperature.

Die definisie van korrelasie van beskerming (CoP) is 'n spesifieke aanpasbare humorale en sellulêre immuunrespons wat beskerming teen infeksie of herinfeksie met spesifieke patogene kan bied. Die Fase 2b-proef sal die potensiële CoP's van die Covid-19-entstof evalueer. Vir baie virusse, insluitend koronavirusse, was die bepaling van CoP nog altyd 'n uitdaging omdat verskeie komponente van die immuunrespons saamwerk om die virus te inaktiveer, insluitend neutraliserende en nie-neutraliserende teenliggaampies (soos agglutinasie-teenliggaampies, presipitasie-teenliggaampies of komplementfiksasie-teenliggaampies), isotipe-teenliggaampies, CD4+ en CD8+ T-selle, teenliggaam Fc-effektorfunksie en geheueselle. Meer kompleks, die rol van hierdie komponente in die weerstand teen SARS-CoV-2 kan wissel afhangende van die anatomiese plek (soos sirkulasie, weefsel of respiratoriese mukosale oppervlak) en die eindpunt wat oorweeg word (soos asimptomatiese infeksie, simptomatiese infeksie of ernstige siekte).

Alhoewel die identifisering van CoP steeds uitdagend is, kan die resultate van voorgoedkeurings-entstofproewe help om die verband tussen sirkulerende neutraliserende teenliggaamvlakke en entstofdoeltreffendheid te kwantifiseer. Identifiseer verskeie voordele van CoP. 'n Omvattende CoP kan immuunoorbruggingstudies op nuwe entstofplatforms vinniger en meer koste-effektief maak as groot placebo-beheerde proewe, en help om die entstofbeskermende vermoë van bevolkings wat nie in entstofdoeltreffendheidproewe ingesluit is nie, soos kinders, te evalueer. Die bepaling van CoP kan ook die duur van immuniteit na infeksie met nuwe stamme of inenting teen nuwe stamme evalueer, en help om te bepaal wanneer hupstootinspuitings nodig is.

Die eerste Omikron-variant het in November 2021 verskyn. In vergelyking met die oorspronklike stam, het dit ongeveer 30 aminosure vervang (insluitend 15 aminosure in die spykerproteïen), en word dus as 'n kommerwekkende variant aangewys. In die vorige epidemie wat deur verskeie COVID-19-variante soos alfa, beta, delta en kappa veroorsaak is, is die neutraliserende aktiwiteit van teenliggaampies wat deur infeksie of inenting teen die Omikjon-variant geproduseer is, verminder, wat veroorsaak het dat Omikjon die deltavirus wêreldwyd binne 'n paar weke vervang het. Alhoewel die replikasievermoë van Omikron in onderste respiratoriese selle afgeneem het in vergelyking met vroeë stamme, het dit aanvanklik gelei tot 'n skerp toename in infeksiesyfers. Die daaropvolgende evolusie van die Omikron-variant het geleidelik sy vermoë om bestaande neutraliserende teenliggaampies te ontduik, verbeter, en sy bindingsaktiwiteit aan angiotensien-omskakelende ensiem 2 (ACE2) reseptore het ook toegeneem, wat gelei het tot 'n toename in oordragtempo. Die ernstige las van hierdie stamme (insluitend JN.1-nageslag van BA.2.86) is egter relatief laag. Nie-humorale immuniteit kan die rede wees vir die laer erns van die siekte in vergelyking met vorige oordragte. Die oorlewing van Covid-19-pasiënte wat nie neutraliserende teenliggaampies geproduseer het nie (soos dié met behandeling-geïnduseerde B-sel-tekort) beklemtoon verder die belangrikheid van sellulêre immuniteit.

Hierdie waarnemings dui daarop dat antigeen-spesifieke geheue-T-selle minder beïnvloed word deur spykerproteïen-ontsnappingsmutasies in mutante stamme in vergelyking met teenliggaampies. Geheue-T-selle blyk hoogs gekonserveerde peptiedepitope op spykerproteïenreseptorbindingsdomeine en ander viraal gekodeerde strukturele en nie-strukturele proteïene te kan herken. Hierdie ontdekking kan verklaar waarom mutante stamme met laer sensitiwiteit vir bestaande neutraliserende teenliggaampies geassosieer kan word met ligter siekte, en wys op die noodsaaklikheid om die opsporing van T-sel-gemedieerde immuunresponse te verbeter.

Die boonste lugweg is die eerste kontak- en toegangspunt vir respiratoriese virusse soos koronavirusse (die nasale epiteel is ryk aan ACE2-reseptore), waar beide aangebore en aangepaste immuunresponse voorkom. Die huidige beskikbare intramuskulêre entstowwe het 'n beperkte vermoë om sterk mukosale immuunresponse te veroorsaak. In bevolkings met hoë inentingsyfers kan die voortgesette voorkoms van die variantstam selektiewe druk op die variantstam uitoefen, wat die waarskynlikheid van immuunontsnapping verhoog. Mukosale entstowwe kan beide plaaslike respiratoriese mukosale immuunresponse en sistemiese immuunresponse stimuleer, wat gemeenskapsoordrag beperk en hulle 'n ideale entstof maak. Ander inentingsroetes sluit in intradermaal (mikroarray-pleister), oraal (tablet), intranasaal (spuit of druppel), of inaseming (aërosol). Die opkoms van naaldvrye entstowwe kan huiwering teenoor entstowwe verminder en hul aanvaarding verhoog. Ongeag die benadering wat gevolg word, sal die vereenvoudiging van inenting die las op gesondheidswerkers verminder, waardeur die toeganklikheid van entstowwe verbeter word en toekomstige pandemie-reaksiemaatreëls vergemaklik word, veral wanneer dit nodig is om grootskaalse inentingsprogramme te implementeer. Die doeltreffendheid van enkeldosis-booster-entstowwe met behulp van enteriesbedekte, temperatuurstabiele entstoftablette en intranasale entstowwe sal geëvalueer word deur antigeen-spesifieke IgA-response in die spysverterings- en respiratoriese trakte te bepaal.

In fase 2b kliniese proewe is noukeurige monitering van deelnemersveiligheid ewe belangrik as die verbetering van die doeltreffendheid van entstowwe. Ons sal sistematies sekuriteitsdata insamel en analiseer. Alhoewel die veiligheid van Covid-19-entstowwe goed bewys is, kan nadelige reaksies na enige inenting voorkom. In die NextGen-proefneming sal ongeveer 10 000 deelnemers 'n risikobepaling vir nadelige reaksies ondergaan en sal hulle ewekansig toegewys word om óf die proefentstof óf 'n gelisensieerde entstof in 'n 1:1-verhouding te ontvang. 'n Gedetailleerde assessering van plaaslike en sistemiese nadelige reaksies sal belangrike inligting verskaf, insluitend die voorkoms van komplikasies soos miokarditis of perikarditis.

'n Ernstige uitdaging waarmee entstofvervaardigers te kampe het, is die behoefte om vinnige reaksievermoëns te handhaaf; Vervaardigers moet binne 100 dae na die uitbreking honderde miljoene dosisse entstowwe kan produseer, wat ook 'n doelwit is wat deur die regering gestel is. Namate die pandemie verswak en die pandemie-onderbreking nader kom, sal die vraag na entstowwe skerp afneem, en vervaardigers sal uitdagings ondervind wat verband hou met die behoud van voorsieningskettings, basiese materiale (ensieme, lipiede, buffers en nukleotiede), en vul- en verwerkingsvermoëns. Tans is die vraag na Covid-19-entstowwe in die samelewing laer as die vraag in 2021, maar produksieprosesse wat op 'n skaal kleiner as die "volskaalse pandemie" werk, moet steeds deur regulerende owerhede gevalideer word. Verdere kliniese ontwikkeling vereis ook validering van regulerende owerhede, wat inter-batch konsekwentheidstudies en daaropvolgende Fase 3-doeltreffendheidsplanne kan insluit. Indien die resultate van die beplande Fase 2b-proef optimisties is, sal dit die verwante risiko's van die uitvoering van Fase 3-proewe aansienlik verminder en private belegging in sulke proewe stimuleer, en sodoende moontlik kommersiële ontwikkeling bereik.

Die duur van die huidige epidemiese onderbreking is nog onbekend, maar onlangse ervaring dui daarop dat hierdie tydperk nie vermors moet word nie. Hierdie tydperk het ons die geleentheid gebied om mense se begrip van entstofimmunologie uit te brei en vertroue in entstowwe vir soveel mense as moontlik te herbou.