nuus

Immunoterapie het revolusionêre veranderinge in die behandeling van kwaadaardige gewasse teweeggebring, maar daar is steeds sommige pasiënte wat nie daarby kan baat nie. Daarom is toepaslike biomerkers dringend nodig in kliniese toepassings om die doeltreffendheid van immunoterapie te voorspel, om sodoende die doeltreffendheid te maksimeer en onnodige toksisiteit te vermy.

FDA-goedgekeurde biomerkers

PD-L1-ekspressie. Die evaluering van PD-L1-ekspressievlakke deur immunohistochemie (IHC) lewer die tumorproporsietelling (TPS), wat die persentasie gedeeltelik of volledig membraangekleurde tumorselle van enige intensiteit in oorlewende tumorselle is. In kliniese proewe dien hierdie toets as 'n hulpdiagnostiese toets vir die behandeling van gevorderde nie-kleinsellige longkanker (NSCLC) met pembrolizumab. As die TPS van die monster ≥ 1% is, word PD-L1-ekspressie oorweeg; TPS ≥ 50% dui op hoë ekspressie van PD-L1. In die aanvanklike Fase 1-proef (KEYNOTE-001) was die reaksiekoers van pasiënte in die PD-L1 TPS>50% subgroep wat pembrolizumab gebruik het 45.2%, terwyl, ongeag TPS, die reaksiekoers van alle pasiënte wat hierdie immuunkontrolepuntinhibeerder (ICI) behandeling ontvang het, 19.4% was. Die daaropvolgende fase 2/3-proef (KEYNOTE-024) het pasiënte met PD-L1 TPS> 50% ewekansig toegewys om pembrolizumab en standaard chemoterapie te ontvang, en die resultate het 'n beduidende verbetering in algehele oorlewing (OS) getoon by pasiënte wat pembrolizumab-behandeling ontvang het.

Die toepassing van PD-L1 in die voorspelling van ICI-response word egter deur verskeie faktore beperk. Eerstens wissel die optimale drempel vir verskillende tipes kanker. Byvoorbeeld, Pabolizumab kan gebruik word wanneer die tumor PD-L1-uitdrukking van pasiënte met maagkanker, slukdermkanker, blaaskanker en longkanker onderskeidelik 1%, 10% en 50% is. Tweedens wissel die evaluering van die selpopulasie van PD-L1-uitdrukking na gelang van die tipe kanker. Byvoorbeeld, die behandeling van herhalende of metastatiese plaveiselkarsinoom van die kop en nek kan kies om 'n ander FDA-goedgekeurde toetsmetode, die Omvattende Positiewe Telling (CPS), te gebruik. Derdens is daar byna geen korrelasie tussen PD-L1-uitdrukking in verskeie kankers en ICI-respons nie, wat aandui dat tumoragtergrond 'n sleutelfaktor kan wees in die voorspelling van ICI-biomerkers. Byvoorbeeld, volgens die resultate van die CheckMate-067-toets, is die negatiewe voorspellende waarde van PD-L1-uitdrukking in melanoom slegs 45%. Laastens het verskeie studies bevind dat PD-L1-uitdrukking teenstrydig is oor verskillende tumorletsels in 'n enkele pasiënt, selfs binne dieselfde tumor. Samevattend, hoewel aanvanklike kliniese proewe van NSCLC navorsing oor PD-L1-uitdrukking as 'n moontlike voorspellende biomerker aangespoor het, bly die kliniese nut daarvan in verskillende tipes kanker onduidelik.

Tumormutasielas. Tumormutasielas (TMB) is gebruik as 'n alternatiewe aanduiding van tumorimmunogenisiteit. Volgens die kliniese proefresultate van KEYNOTE-158, onder die 10 tipes gevorderde soliede gewasse wat met pembrolizumab behandel is, het pasiënte met ten minste 10 mutasies per megabase (hoë TMB) 'n hoër reaksiekoers gehad as dié met lae TMB. Dit is opmerklik dat TMB in hierdie studie 'n voorspeller van PFS was, maar dit kon nie OS voorspel nie.

Die immuunterapie-reaksie word hoofsaaklik gedryf deur T-selherkenning van nuwe antigene. Die immunogenisiteit wat met hoër TMB geassosieer word, hang ook af van verskeie faktore, insluitend die tumor-neoantigeen wat deur die tumor aangebied word; Die immuunstelsel herken tumor-neoantigene; Die vermoë van die gasheer om antigeen-spesifieke reaksies te begin. Data dui byvoorbeeld daarop dat gewasse met die hoogste infiltrasie van sommige immuunselle eintlik inhiberende regulatoriese T-sel (Treg) kloonamplifikasie kan hê. Daarbenewens kan die omvang van TMB verskil van die potensiaal van TMB-neoantigene, aangesien die presiese plek van die mutasie ook 'n belangrike rol speel; Mutasies wat verskillende weë van antigeen-aanbieding bemiddel, kan die aanbieding (of nie-aanbieding) van nuwe antigene aan die immuunstelsel beïnvloed, wat aandui dat die intrinsieke en immunologiese eienskappe van die tumor konsekwent moet wees om optimale ICI-response te produseer.

Tans word TMB gemeet deur middel van volgende-generasie volgordebepaling (NGS), wat kan wissel tussen verskillende instellings (intern) of kommersiële platforms wat gebruik word. NGS sluit in volledige eksoomvolgordebepaling (WES), volledige genoomvolgordebepaling en geteikende volgordebepaling, wat verkry kan word van tumorweefsel en sirkulerende tumor-DNS (ctDNS). Dit is opmerklik dat verskillende tipes gewasse 'n wye reeks TMB het, met immunogeniese gewasse soos melanoom, NSCLC en plaveiselselkarsinoom wat die hoogste TMB-vlakke het. Net so het opsporingsmetodes wat ontwerp is vir verskillende tumortipes verskillende definisies van TMB-drempelwaardes. In die studie van NSCLC, melanoom, uroteliale karsinoom en kleinsellongkanker, gebruik hierdie opsporingsmetodes verskillende analitiese metodes (soos WES- of PCR-opsporing vir spesifieke getalle verwante gene) en drempels (TMB hoog of TMB laag).

Mikrosatelliete is hoogs onstabiel. Mikrosatelliet hoogs onstabiel (MSI-H), as 'n pankanker-biomerker vir ICI-respons, het uitstekende prestasie in die voorspelling van ICI-effektiwiteit in verskeie kankers. MSI-H is 'n gevolg van wanpassing-hersteldefekte (dMMR), wat lei tot 'n hoë mutasiekoers, veral in mikrosatellietstreke, wat lei tot die produksie van 'n groot aantal nuwe antigene en uiteindelik 'n klonale immuunrespons veroorsaak. As gevolg van die hoë mutasielas wat deur dMMR veroorsaak word, kan MSI-H-gewasse beskou word as 'n tipe hoë mutasielas (TMB) gewas. Gebaseer op die kliniese proefresultate van KEYNOTE-164 en KEYNOTE-158, het die FDA pembrolizumab goedgekeur vir die behandeling van MSI-H- of dMMR-gewasse. Dit is een van die eerste pankankermiddels wat deur die FDA goedgekeur is, gedryf deur gewasbiologie eerder as histologie.

Ten spyte van beduidende sukses, is daar ook kwessies om bewus te wees van wanneer MSI-status gebruik word. Byvoorbeeld, tot 50% van dMMR-kolorektale kankerpasiënte reageer nie op ICI-behandeling nie, wat die belangrikheid van ander kenmerke in die voorspelling van respons beklemtoon. Ander intrinsieke kenmerke van gewasse wat nie deur huidige opsporingsplatforms geëvalueer kan word nie, kan bydraende faktore wees. Daar is byvoorbeeld berigte dat pasiënte met mutasies in gene wat belangrike katalitiese subeenhede van polimerase delta (POLD) of polimerase ε (POLE) in die DNS-streek kodeer, nie replikasie-getrouheid het nie en 'n "supermutasie"-fenotipe in hul gewasse vertoon. Sommige van hierdie gewasse het aansienlik verhoogde mikrosatelliet-onstabiliteit (dus behoort dit aan MSI-H), maar wanpassingherstelproteïene ontbreek nie (dus nie dMMR nie).

Daarbenewens, soortgelyk aan TMB, word MSI-H ook beïnvloed deur die nuwe antigeentipes wat gegenereer word deur mikrosatelliet-onstabiliteit, gasheerherkenning van nuwe antigeentipes, en gasheer-immuunstelselresponsiwiteit. Selfs in MSI-H-tipe gewasse is 'n groot aantal enkelnukleotiedmutasies geïdentifiseer as passasiersmutasies (nie-bestuurdermutasies). Daarom is dit nie genoeg om slegs op die aantal mikrosatelliete wat in die gewas geïdentifiseer is, staat te maak nie; Die werklike tipe mutasie (geïdentifiseer deur spesifieke mutasieprofiele) kan die voorspellende prestasie van hierdie biomerker verbeter. Daarbenewens behoort slegs 'n klein deel van kankerpasiënte aan MSI-H-gewasse, wat dui op die huidige behoefte aan meer wyd toepaslike biomerkers. Daarom bly die identifisering van ander effektiewe biomerkers om doeltreffendheid te voorspel en pasiëntbestuur te lei 'n belangrike navorsingsgebied.

Organisasiegebaseerde biomerkernavorsing

Aangesien die werkingsmeganisme van ICI is om immuunselonderdrukking om te keer eerder as om direk die intrinsieke weë van tumorselle te teiken, moet verdere navorsing fokus op die sistematiese analise van die tumorgroeiomgewing en die interaksie tussen tumorselle en immuunselle, wat kan help om die faktore wat die ICI-respons beïnvloed, te verduidelik. Baie navorsingsgroepe het tumor- of immuunkenmerke van spesifieke weefseltipes bestudeer, soos tumor- en immuungeenmutasiekenmerke, tumorantigeenpresentasietekorte, of multisellulêre immuunsentrums of -aggregate (soos tersiêre limfoïede strukture), wat reaksies op immunoterapie kan voorspel.

Navorsers het NGS gebruik om die tumor- en immuuneksoom en transkriptom van pasiëntweefsel voor en na ICI-behandeling te orden, en het ruimtelike beeldontleding uitgevoer. Deur veelvuldige geïntegreerde modelle te gebruik, gekombineer met tegnieke soos enkelsel-volgordebepaling en ruimtelike beeldvorming, of multi-omika-modelle, is die voorspellingsvermoë van ICI-behandelingsuitkomste verbeter. Daarbenewens het 'n omvattende metode vir die evaluering van tumorimmuunseine en intrinsieke tumorkenmerke ook sterker voorspellingsvermoë getoon. Byvoorbeeld, 'n omvattende bondelvolgordebepalingsmetode wat gelyktydig tumor- en immuunkenmerke meet, is beter as 'n enkele analitiese veranderlike. Hierdie resultate beklemtoon die noodsaaklikheid om ICI-effektiwiteit op 'n meer omvattende wyse te simuleer, insluitend die insluiting van evalueringsresultate van gasheerimmuunkapasiteit, intrinsieke tumorkenmerke en tumorimmuunkomponente in individuele pasiënte om beter te voorspel watter pasiënte op immunoterapie sal reageer.

Gegewe die kompleksiteit van die insluiting van tumor- en gasheerfaktore in biomerkernavorsing, sowel as die potensiële behoefte aan longitudinale integrasie van immuun-mikroomgewingskenmerke, het mense begin om biomerkers te verken deur middel van rekenaarmodellering en masjienleer. Tans het baanbrekende navorsingsprestasies in hierdie veld na vore gekom, wat dui op die toekoms van gepersonaliseerde onkologie met behulp van masjienleer.

Die uitdagings waarmee weefselgebaseerde biomerkers te kampe het

Beperkings van analitiese metodes. Sommige betekenisvolle biomerkers presteer goed in sekere gewastipes, maar nie noodwendig in ander gewastipes nie. Alhoewel gewassepesifieke geenkenmerke 'n sterker voorspellende vermoë het as TMB en ander, kan hulle nie gebruik word vir die diagnose van alle gewasse nie. In 'n studie wat op NSCLC-pasiënte gemik was, is geenmutasiekenmerke gevind wat meer voorspellend is van ICI-effektiwiteit as hoë TMB (≥ 10), maar meer as die helfte van die pasiënte kon geenmutasiekenmerke nie opspoor nie.

Tumorheterogeniteit. Die weefselgebaseerde biomerkermetode neem slegs monsters by 'n enkele tumorplek, wat beteken dat die evaluering van spesifieke tumordele moontlik nie die algehele uitdrukking van alle gewasse in die pasiënt akkuraat weerspieël nie. Studies het byvoorbeeld heterogeniteit in PD-L1-uitdrukking tussen en binne gewasse gevind, en soortgelyke probleme bestaan ​​met ander weefselmerkers.

As gevolg van die kompleksiteit van biologiese stelsels, is baie voorheen gebruikte weefselbiomerkers moontlik oorvereenvoudig. Boonop is selle in die tumor-mikroomgewing (TME) gewoonlik mobiel, dus verteenwoordig die interaksies wat in ruimtelike analise vertoon word, moontlik nie die ware interaksies tussen tumorselle en immuunselle nie. Selfs al kan biomerkers ideaal gesproke die hele tumoromgewing op 'n spesifieke tydstip verteenwoordig, kan hierdie teikens steeds geïnduseer word en dinamies oor tyd verander, wat aandui dat 'n enkele momentopname op 'n tydstip moontlik nie dinamiese veranderinge goed verteenwoordig nie.

Pasiëntheterogeniteit. Selfs al word bekende genetiese veranderinge wat verband hou met ICI-weerstand opgespoor, kan sommige pasiënte wat bekende weerstandsbiomerkers dra steeds baat vind, moontlik as gevolg van molekulêre en/of immuunheterogeniteit binne die gewas en op verskillende gewasplekke. Byvoorbeeld, β2-mikroglobulien (B2M)-tekort kan nuwe of verworwe geneesmiddelweerstand aandui, maar as gevolg van die heterogeniteit van B2M-tekort tussen individue en binne gewasse, sowel as die interaksie van immuunherkenningsvervangingsmeganismes in hierdie pasiënte, mag B2M-tekort nie sterk individuele geneesmiddelweerstand voorspel nie. Daarom, ten spyte van die teenwoordigheid van B2M-tekort, kan pasiënte steeds baat vind by ICI-terapie.

Organisatoriese gebaseerde longitudinale biomerkers
Die uitdrukking van biomerkers kan mettertyd en met die impak van behandeling verander. Statiese en enkele assesserings van gewasse en immunobiologie kan hierdie veranderinge oor die hoof sien, en veranderinge in die tumor-TME en gasheer se immuunresponsvlakke kan ook oor die hoof gesien word. Verskeie studies het getoon dat die verkryging van monsters voor en tydens behandeling veranderinge wat verband hou met ICI-behandeling meer akkuraat kan identifiseer. Dit beklemtoon die belangrikheid van dinamiese biomerkerassessering.

Bloedgebaseerde biomerkers
Die voordeel van bloedanalise lê in die vermoë om alle individuele tumorletsels biologies te evalueer, wat gemiddelde lesings weerspieël eerder as spesifieke pleklesings, wat dit veral geskik maak vir die evaluering van dinamiese veranderinge wat verband hou met behandeling. Talle navorsingsresultate het getoon dat die gebruik van sirkulerende tumor-DNS (ctDNS) of sirkulerende tumorselle (CTC) om minimale residuele siekte (MRD) te evalueer, behandelingsbesluite kan lei, maar hierdie toetse het beperkte inligting oor die voorspelling of pasiënte kan baat vind by immunoterapieë soos ICI. Daarom moet ctDNS-toetsing gekombineer word met ander metodes om immuunaktivering of gasheer-immuunkapasiteit te meet. In hierdie verband is vordering gemaak met die immunofenotipering van perifere bloedmononukleêre selle (PBMC's) en proteomiese analise van ekstrasellulêre vesikels en plasma. Byvoorbeeld, perifere immuunsel-subtipes (soos CD8+T-selle), hoë uitdrukking van immuunkontrolepuntmolekules (soos PD1 op perifere CD8+T-selle), en verhoogde vlakke van verskeie proteïene in plasma (soos CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, en VEGFA) kan almal dien as effektiewe aanvullings tot ctDNA dinamiese ko-biomerkers. Die voordeel van hierdie nuwe metodes is dat hulle veranderinge binne die gewas kan evalueer (soortgelyk aan veranderinge wat deur ctDNA opgespoor word) en ook veranderinge in die pasiënt se immuunstelsel kan openbaar.

Radiomika
Die voorspellende faktore van beelddata kan die beperkings van weefselbiomerkermonsterneming en biopsie effektief oorkom, en kan die hele gewas en moontlike ander metastatiese plekke op enige tydstip waarneem. Daarom kan hulle in die toekoms 'n belangrike deel van nie-indringende dinamiese biomerkers word. Delta-radiomika kan kwantitatief die veranderinge in verskeie gewaskenmerke (soos gewasgrootte) op verskillende tydspunte bereken, soos voor en na ICI-behandeling, tydens behandeling en daaropvolgende opvolg. Delta-radiomika kan nie net aanvanklike of geen reaksie op vroeë behandeling voorspel nie, maar ook verworwe weerstand teen ICI intyds identifiseer en enige herhaling na volledige remissie monitor. Die beeldmodel wat deur masjienleertegnologie ontwikkel is, is selfs beter as die tradisionele RECIST-standaard in die voorspelling van behandelingsreaksie en moontlike nadelige gebeurtenisse. Huidige navorsing dui daarop dat hierdie radiomika-modelle 'n area onder die kurwe (AUC) van tot 0.8 tot 0.92 het in die voorspelling van immuunterapie-reaksie.

Nog 'n voordeel van radiomika is die vermoë om pseudo-progressie akkuraat te identifiseer. Die radiomika-model wat deur masjienleer gebou is, kan effektief onderskei tussen ware en valse progressie deur CT- of PET-data vir elke gewas te hermeet, insluitend faktore soos vorm, intensiteit en tekstuur, met 'n AUC van 0.79. Hierdie radiomika-modelle kan in die toekoms gebruik word om voortydige beëindiging van behandeling te vermy as gevolg van verkeerde beoordeling van siekteprogressie.

Dermmikrobiota
Daar word verwag dat die biomerkers van dermmikrobiota die terapeutiese reaksie van ICI sal voorspel. Talle studies het getoon dat 'n spesifieke dermmikrobiota nou verwant is aan die reaksie van verskillende soorte kanker op ICI-behandeling. Byvoorbeeld, by pasiënte met melanoom en lewerkanker, word die oorvloed van Ruminococcaceae-bakterieë geassosieer met die PD-1-immunoterapie-reaksie. Akkermansia muciniphila-verryking is algemeen by pasiënte met lewerkanker, longkanker of nierselkarsinoom, wat goed reageer op ICI-behandeling.

Daarbenewens kan die nuwe masjienleermodel onafhanklik van gewastipes wees en spesifieke dermbakteriese generas assosieer met die terapeutiese reaksie van immunoterapie. Ander studies het ook die spesifieke rol wat individuele bakteriese groepe speel in die regulering van die gasheer se immuunstelsel, aan die lig gebring, en verder ondersoek hoe om immuunontsnapping van kankerselle te voorkom of te bevorder.

Neoadjuvante terapie
Dinamiese evaluering van tumorbiologie kan daaropvolgende kliniese behandelingstrategieë lei. Die neoadjuvante terapie-proef kan die terapeutiese effek deur patologiese remissie in chirurgiese monsters evalueer. In die behandeling van melanoom word die primêre patologiese respons (MPR) geassosieer met herhalingsvrye oorlewingsyfer. In die PRADO-proef bepaal navorsers die volgende kliniese intervensiemaatreëls, soos chirurgie en/of adjuvante terapie, gebaseer op pasiëntspesifieke patologiese remissiedata.

Onder die verskillende soorte kanker ontbreek verskeie nuwe adjuvante terapie-opsies steeds direkte vergelyking. Daarom word die keuse tussen immunoterapie monoterapie of kombinasieterapie dikwels gesamentlik deur die behandelende geneesheer en die pasiënt besluit. Tans het navorsers 'n interferon gamma (IFN gamma) kenmerk ontwikkel wat 10 gene bevat as 'n biomerker om patologiese remissie in melanoom na neoadjuvante terapie te voorspel. Hulle het hierdie kenmerke verder geïntegreer in 'n algoritme om pasiënte met sterk of swak reaksies op neoadjuvante terapie te selekteer. In 'n opvolgstudie genaamd DONIMI het navorsers hierdie telling, gekombineer met meer komplekse analise, gebruik, nie net om behandelingsreaksie te voorspel nie, maar ook om te bepaal watter stadium III melanoompasiënte die byvoeging van histoon deacetilase-inhibeerders (HDACi) benodig om die reaksie op neoadjuvante ICI-behandeling te verbeter.

Tumormodel afgelei van pasiënte
In vitro-tumormodelle het die potensiaal om pasiëntspesifieke reaksies te voorspel. Anders as die in vitro-platform wat gebruik word vir geneesmiddelresponsspektrumanalise van hematologiese maligniteite, staar soliede gewasse groter uitdagings in die gesig as gevolg van hul unieke tumormikrostruktuur en tumorimmuuninteraksies. Eenvoudige tumorselkultuur kan nie maklik hierdie komplekse kenmerke herhaal nie. In hierdie geval kan tumoragtige organe of orgaanskyfies wat van pasiënte afkomstig is, vir hierdie strukturele beperkings vergoed, aangesien hulle die oorspronklike tumorselstruktuur kan bewaar en interaksies met limfoïede en mieloïde immuunselle kan simuleer om ICI-reaksies op 'n pasiëntspesifieke manier te evalueer, en sodoende biologiese kenmerke meer akkuraat in 'n meer realistiese driedimensionele omgewing te reproduseer.

Verskeie deurbraakstudies in China en die Verenigde State het hierdie nuwe hoë-trou driedimensionele in vitro tumormodel aangeneem. Die resultate toon dat hierdie modelle die reaksie van longkanker, dikdermkanker, borskanker, melanoom en ander gewasse op ICI effektief kan voorspel. Dit lê die grondslag vir verdere verifikasie en standaardisering van die voorspellingsprestasie van hierdie modelle.