nuus

Vandag is 'n Chinese selfontwikkelde placebo-beheerde kleinmolekule-middel, Zenotevir, op die bord. NEJM>. Hierdie studie, wat gepubliseer is na die einde van die COVID-19-pandemie en die epidemie die nuwe normale epidemiese stadium betree het, onthul die ingewikkelde kliniese navorsingsproses van die middel wat tydens die pandemie van stapel gestuur is, en bied 'n goeie ervaring vir die noodgoedkeuring van die daaropvolgende uitbreking van nuwe aansteeklike siektes.

Die spektrum van siektes wat deur respiratoriese virusinfeksies veroorsaak word, is breed, insluitend asimptomatiese infeksie, simptomatiese infeksie (ligte tot matige gevalle sonder hospitalisasie), ernstig (wat hospitalisasie vereis) en dood. Dit sou lekker wees as hierdie kliniese waarnemingsdimensies in 'n kliniese proef ingesluit kon word om die voordeel van 'n antivirale middel te evalueer, maar vir 'n stam wat minder virulent word gedurende 'n pandemie, is dit van kritieke belang om die primêre kliniese fokus te kies en die doeltreffendheid van 'n antivirale middel objektief te evalueer.

Die navorsingsdoeleindes van antivirale middels kan rofweg verdeel word in die vermindering van mortaliteit, die bevordering van verbetering van ernstige siektes, die vermindering van ernstige siektes, die verkorting van die duur van simptome en die voorkoming van infeksie. In verskillende stadiums van die epidemie verskil die gekose kliniese eindpunte dikwels baie. Tans is geen Covid-19-antivirale middel getoon wat positief is in die vermindering van mortaliteit en die bevordering van ernstige remissie nie.

Vir antivirale middels vir COVID-19-infeksie het Nematavir/Ritonavir onderskeidelik EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) en EPIC-PEP (NCT05047601) kliniese proewe uitgevoer. Die drie doelwitte was om ernstige siekte te verminder, die duur van simptome te verkort en infeksie te voorkom. EPIC-HR het slegs getoon dat Nematavir/ritonavir ernstige siekte verminder, en geen positiewe resultate is vir laasgenoemde twee eindpunte verkry nie.

Met die transformasie van die COVID-19-epidemie-stam na omikron en die beduidende toename in die inentingsyfer, het die voorkoms van gewigsoordrag in hoërisikogroepe aansienlik afgeneem, en dit is moeilik om positiewe resultate te verkry deur die proefontwerp soortgelyk aan EPIC-HR met gewigsoordrag as die eindpunt aan te neem. NEJM het byvoorbeeld 'n vergelykende studie van VV116 teenoor Nematavir/Ritonavir [2] gepubliseer wat toon dat eersgenoemde nie slegter is as laasgenoemde in terme van tyd tot volgehoue ​​kliniese herstel by volwassenes met ligte tot matige Covid-19 wat die risiko van progressie loop nie. Die eerste kliniese proef van VV116 het egter gewigsomkering as die studie-eindpunt gebruik, en met die vinnige evolusie van die epidemie was dit moeilik om die verwagte aantal gebeurtenisse waar te neem. Hierdie studies dui daarop dat hoe om die kliniese doeltreffendheid van 'n nuwe middel te evalueer en watter primêre eindpunt as die kriterium vir doeltreffendheidsevaluering gebruik moet word, belangrike kliniese navorsingsprobleme geword het in die geval van vinnige siekte-evolusie, veral die vinnige vermindering van gewigsomskakelingskoers.

Die Nematavir/Ritonavir EPIC-SR-proef, wat 14 COVID-19-simptome geneem het en die tyd van simptoomoplossing as 'n eindpunt gebruik het, het ook negatiewe resultate opgelewer. Ons kan drie hipoteses maak: 1. Die doeltreffendheidskriteria is betroubaar, wat beteken dat nematavir ondoeltreffend is in die verbetering van die kliniese simptome van COVID-19; 2. Die middels is effektief, maar die standaarde van doeltreffendheid is onbetroubaar; 3. Die doeltreffendheidstandaard is nie betroubaar nie, en die middel is ook ondoeltreffend in hierdie aanduiding.

Soos China se onafhanklik innoverende Covid-19 antivirale middels van die laboratorium na die kliniese proefstadium beweeg, word ons gekonfronteer met 'n belangrike probleem – die gebrek aan kliniese doeltreffendheidsevalueringskriteria. Dit is welbekend dat elke sleutelaspek van kliniese proefontwerp korrek is, en dit is moontlik om die doeltreffendheid van 'n middel te bewys. Hoe om oor hierdie negatiewe resultate te dink, bepaal of China se onafhanklike innoverende middels suksesvol kan wees.

Indien die tyd van verdwyning van Covid-19-simptome nie 'n geskikte eindpunt is vir die evaluering van anti-SARS-CoV-2-middels nie, beteken dit dat China se onafhanklike innoverende middels slegs kan voortgaan om te evalueer en die gewig te verminder om hul doeltreffendheid te bewys, en hierdie pad van navorsing en ontwikkeling sal voltooi word nadat die pandemie wêreldwye infeksie vinnig voltooi het en kudde-immuniteit geleidelik gevestig is. Die venster vir die bereiking van kliniese navorsingsdoelwitte met ligte gewig as die primêre eindpunt is besig om te sluit.

Op 18 Januarie 2023 is die fase 2-3 kliniese proef van die behandeling van ligte tot matige nuwe koronavirusinfeksie deur Cenotevir, uitgevoer deur Cao Bin et al., in die New England Journal of Medicine (NEJM) gepubliseer [3]. Hul navorsing toon wysheid oor hoe om die gebrek aan kriteria vir die evaluering van die doeltreffendheid van COVID-19 antivirale middels in kliniese proewe te oorkom.

Hierdie kliniese proef, geregistreer op clinicaltrials.gov op 8 Augustus 2021 (NCT05506176), is die eerste placebo-beheerde fase 3 kliniese proef van 'n Chinese inheemse innoverende anti-COVID-19 middel. In hierdie fase 2-3 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde proef, is pasiënte met ligte tot matige COVID-19 binne 3 dae na aanvang ewekansig 1:1 toegewys aan óf orale senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) twee keer per dag óf placebo vir 5 dae. Die primêre doeltreffendheidseindpunt was die duur van volgehoue ​​​​oplossing van die 11 kernsimptome, d.w.s. die herstel van simptome het vir 2 dae geduur sonder om te herstel.

Uit hierdie artikel kan ons 'n nuwe eindpunt vind vir die "11 kernsimptome" van ligte, ligte siekte. Die ondersoekers het nie die 14 COVID-19-simptome van die EPIC-SR kliniese proef gebruik nie, en hulle het ook nie gewigsoordrag as die primêre eindpunt gebruik nie.

'n Totaal van 1208 pasiënte is ingeskryf, waarvan 603 aan die senotevir-behandelingsgroep en 605 aan die placebo-behandelingsgroep toegewys is. Die resultate van die studie het getoon dat onder MIT-1-pasiënte wat binne 72 uur na aanvang medikasiebehandeling ontvang het, die duur van die oplossing van COVID-19-simptome in die senotevir-groep aansienlik korter was as dié in die placebo-groep (180,1 uur [95% KI, 162,1-201,6] teenoor 216,0 uur [95% KI, 203,4-228,1]; Mediaan verskil, −35,8 uur [95% KI, −60,1 tot −12,4]; P=0,006). Op dag 5 van inskrywing was die vermindering van die viruslading vanaf die basislyn groter in die senotevir-groep as in die placebo-groep (gemiddelde verskil [±SE], −1,51±0,14 log10 kopieë /ml; 95% KI, −1,79 tot −1,24). Daarbenewens het die resultate van die studie in alle sekondêre eindpunte en subgroepbevolkingsanalise daarop gedui dat zenotevir die duur van simptome in COVID-19-pasiënte kan verkort. Hierdie resultate dui ten volle daarop dat Cenotevir 'n beduidende voordeel in hierdie aanduiding het.

Wat baie waardevol is omtrent hierdie studie, is dat dit 'n nuwe kriterium vir die evaluering van doeltreffendheid aanneem. Ons kan uit die aanhangsel tot die artikel sien dat die outeurs 'n aansienlike hoeveelheid tyd gewy het om die betroubaarheid van hierdie doeltreffendheidseindpunt te demonstreer, insluitend die konsekwentheid van herhaalde metings van 11 kernsimptome, en die assosiasie daarvan met 14 simptome. Kwetsbare bevolkings, veral diegene met onderliggende mediese toestande en diegene wat vetsugtig is, trek meer voordeel uit die studie. Dit bevestig die betroubaarheid van die studie vanuit baie hoeke, en dui ook daarop dat Cenotevir van navorsingswaarde na kliniese waarde beweeg het. Die vrystelling van die resultate van hierdie studie laat ons toe om die sukses van Chinese navorsers te sien om internasionaal erkende probleme kreatief op te los. Met die ontwikkeling van innoverende middels in ons land, sal ons onvermydelik meer soortgelyke kliniese proefontwerpprobleme in die toekoms teëkom wat deurbreek moet word.