nuus

Die werk om 'n entstof te maak word dikwels as ondankbaar beskryf. In die woorde van Bill Foege, een van die wêreld se grootste openbare gesondheidsdokters, "Niemand sal jou bedank dat jy hulle gered het van 'n siekte wat hulle nooit geweet het hulle het nie."

Maar openbare gesondheidsdokters voer aan dat die opbrengs op belegging uiters hoog is omdat entstowwe dood en gestremdheid voorkom, veral vir kinders. So hoekom maak ons ​​nie entstowwe vir meer entstof-voorkombare siektes nie? Die rede is dat entstowwe effektief en veilig moet wees sodat hulle in gesonde mense gebruik kan word, wat die proses van entstofontwikkeling lank en moeilik maak.

Voor 2020 was die gemiddelde tyd vanaf aanvanklike konsepsie tot lisensiëring van entstowwe 10 tot 15 jaar, met die kortste tyd vier jaar (pampoentjie-entstof). Die ontwikkeling van 'n COVID-19-entstof in 11 maande is dus 'n buitengewone prestasie, moontlik gemaak deur jare se fundamentele navorsing oor nuwe entstofplatforms, veral mRNA. Onder hulle is die bydraes van Drew Weissman en Dr. Katalin Kariko, ontvangers van die 2021 Lasker Kliniese Mediese Navorsingstoekenning, veral belangrik.

Die beginsel agter nukleïensuur-entstowwe is gewortel in Watson en Crick se sentrale wet dat DNS in mRNA getranskribeer word, en mRNA in proteïene vertaal word. Byna 30 jaar gelede is getoon dat die invoer van DNS of mRNA in 'n sel of enige lewende organisme proteïene wat deur nukleïensuurvolgordes bepaal word, sou uitdruk. Kort daarna is die nukleïensuur-entstofkonsep gevalideer nadat proteïene wat deur eksogene DNS uitgedruk word, getoon is om 'n beskermende immuunrespons te veroorsaak. Werklike toepassings van DNS-entstowwe was egter beperk, aanvanklik as gevolg van veiligheidsoorwegings wat verband hou met die integrasie van DNS in die menslike genoom, en later as gevolg van die moeilikheid om doeltreffende aflewering van DNS in die kern op te skaal.

In teenstelling hiermee, blyk mRNA, hoewel vatbaar vir hidrolise, makliker te wees om te manipuleer omdat mRNA binne die sitoplasma funksioneer en dus nie nukleïensure in die kern hoef af te lewer nie. Dekades van basiese navorsing deur Weissman en Kariko, aanvanklik in hul eie laboratorium en later na lisensiëring aan twee biotegnologiemaatskappye (Moderna en BioNTech), het daartoe gelei dat 'n mRNA-entstof 'n werklikheid geword het. Wat was die sleutel tot hul sukses?

Hulle het verskeie struikelblokke oorkom. mRNA word herken deur aangebore immuunstelselpatroonherkenningsreseptore (FIG. 1), insluitend lede van die Toll-agtige reseptorfamilie (TLR3 en TLR7/8, wat onderskeidelik dubbelstrengige en enkelstrengige RNS waarneem) en retinoïensuur induseer die geen I-proteïen (RIG-1)-roete, wat weer inflammasie en seldood veroorsaak (RIG-1 is 'n sitoplasmiese patroonherkenningsreseptor, herken kort dubbelstrengige RNS en aktiveer tipe I-interferon, waardeur die aanpasbare immuunstelsel geaktiveer word). Dus kan die inspuiting van mRNA in diere skok veroorsaak, wat daarop dui dat die hoeveelheid mRNA wat in mense gebruik kan word, beperk kan word om onaanvaarbare newe-effekte te vermy.

Om maniere te ondersoek om inflammasie te verminder, het Weissman en Kariko probeer verstaan ​​hoe patroonherkenningsreseptore onderskei tussen patogeen-afgeleide RNS en hul eie RNS. Hulle het waargeneem dat baie intrasellulêre RNS'e, soos ryk ribosomale RNS'e, hoogs gemodifiseerd was en gespekuleer dat hierdie modifikasies hul eie RNS'e toegelaat het om immuunherkenning te ontsnap.

'n Belangrike deurbraak het gekom toe Weissman en Kariko gedemonstreer het dat die modifikasie van mRNA met pseudouridien in plaas van ouridien immuunaktivering verminder terwyl die vermoë om proteïene te kodeer, behoue ​​bly. Hierdie modifikasie verhoog proteïenproduksie, tot 1 000 keer dié van ongemodifiseerde mRNA, omdat die gemodifiseerde mRNA herkenning deur proteïenkinase R ontsnap (’n sensor wat RNS herken en dan fosforileer en die translasie-inisiasiefaktor eIF-2α aktiveer, waardeur proteïentranslasie afgesluit word). Pseudouridien-gemodifiseerde mRNA is die ruggraat van gelisensieerde mRNA-entstowwe wat deur Moderna en Pfizer-Biontech ontwikkel is.

Die finale deurbraak was om die beste manier te bepaal om die mRNA sonder hidrolise te verpak en die beste manier om dit in die sitoplasma af te lewer. Verskeie mRNA-formulerings is in 'n verskeidenheid entstowwe teen ander virusse getoets. In 2017 het kliniese bewyse uit sulke proewe getoon dat die inkapseling en aflewering van mRNA-entstowwe met lipied-nanopartikels immunogenisiteit verbeter terwyl 'n hanteerbare veiligheidsprofiel gehandhaaf word.

Ondersteunende studies in diere het getoon dat lipied-nanopartikels antigeen-aanbiedende selle in dreinerende limfkliere teiken en die reaksie help deur die aktivering van spesifieke tipes follikulêre CD4-helper-T-selle te veroorsaak. Hierdie T-selle kan teenliggaamproduksie, die aantal langlewende plasmaselle en die mate van volwasse B-selrespons verhoog. Die twee tans gelisensieerde COVID-19 mRNA-entstowwe gebruik albei lipied-nanopartikelformulerings.

Gelukkig is hierdie vooruitgang in basiese navorsing voor die pandemie gemaak, wat farmaseutiese maatskappye in staat gestel het om op hul sukses voort te bou. mRNA-entstowwe is veilig, effektief en word massa-geproduseer. Meer as 1 miljard dosisse mRNA-entstof is toegedien, en die opskaal van produksie tot 2-4 miljard dosisse in 2021 en 2022 sal van kritieke belang wees vir die wêreldwye stryd teen COVID-19. Ongelukkig is daar beduidende ongelykhede in toegang tot hierdie lewensreddende gereedskap, met mRNA-entstowwe wat tans meestal in hoë-inkomstelande toegedien word; en totdat entstofproduksie sy maksimum bereik, sal ongelykheid voortduur.

Meer breedweg belowe mRNA 'n nuwe aanbreek in die veld van vaksinologie, wat ons die geleentheid gee om ander aansteeklike siektes te voorkom, soos die verbetering van griepentstowwe, en die ontwikkeling van entstowwe vir siektes soos malaria, MIV en tuberkulose wat groot getalle pasiënte doodmaak en relatief ondoeltreffend is met konvensionele metodes. Siektes soos kanker, wat voorheen as moeilik beskou is om te hanteer as gevolg van die lae waarskynlikheid van entstofontwikkeling en die behoefte aan gepersonaliseerde entstowwe, kan nou oorweeg word vir die ontwikkeling van entstowwe. mRNA gaan nie net oor entstowwe nie. Die miljarde dosisse mRNA wat ons tot dusver in pasiënte ingespuit het, het hul veiligheid bewys en die weg gebaan vir ander RNA-terapieë soos proteïenvervanging, RNA-interferensie en CRISPR-Cas (gereelde trosse van tussengespande kort palindromiese herhalings en geassosieerde Cas-endonuklenases) geenredigering. Die RNA-rewolusie het pas begin.

Weissman en Kariko se wetenskaplike prestasies het miljoene lewens gered, en Kariko se loopbaanreis is aan die beweeg, nie omdat dit uniek is nie, maar omdat dit universeel is. As 'n gewone burger van 'n Oos-Europese land het sy na die Verenigde State geëmigreer om haar wetenskaplike drome na te jaag, maar het gesukkel met die Amerikaanse vaste aanstellingstelsel, jare van onsekere navorsingsbefondsing en 'n degradering. Sy het selfs ingestem om 'n salarisverlaging te neem om die laboratorium aan die gang te hou en haar navorsing voort te sit. Kariko se wetenskaplike reis was 'n moeilike een, een waarmee baie vroue, immigrante en minderhede wat in die akademie werk, vertroud is. As jy al ooit gelukkig genoeg was om Dr. Kariko te ontmoet, beliggaam sy die betekenis van nederigheid; Dit mag die ontberinge van haar verlede wees wat haar gegrond hou.

Die harde werk en groot prestasies van Weissman en Kariko verteenwoordig elke aspek van die wetenskaplike proses. Geen stappe, geen kilometers nie. Hul werk is lank en hard, wat vasberadenheid, wysheid en visie vereis. Terwyl ons nie moet vergeet dat baie mense regoor die wêreld steeds nie toegang tot entstowwe het nie, is diegene van ons wat gelukkig genoeg is om teen COVID-19 ingeënt te word dankbaar vir die beskermende voordele van entstowwe. Baie geluk aan twee basiese wetenskaplikes wie se uitstekende werk mRNA-entstowwe 'n werklikheid gemaak het. Ek sluit aan by baie ander om my eindelose dankbaarheid teenoor hulle uit te spreek.