nuus

Alzheimer se siekte, die mees algemene geval van bejaardes, teister die meeste mense.

Een van die uitdagings in die behandeling van Alzheimer se siekte is dat die toediening van terapeutiese middels aan breinweefsel beperk word deur die bloed-breinversperring. Die studie het bevind dat MRI-geleide lae-intensiteit gefokusde ultraklank die bloed-breinversperring omkeerbaar kan oopmaak in pasiënte met Alzheimer se siekte of ander neurologiese afwykings, insluitend Parkinson se siekte, breingewasse en amiotrofiese laterale sklerose.

'n Onlangse klein bewys-van-konsep-proef by die Rockefeller Instituut vir Neurowetenskap aan die Universiteit van Wes-Virginië het getoon dat pasiënte met Alzheimer se siekte wat aducanumab-infusie in kombinasie met gefokusde ultraklank ontvang het, die bloed-breinversperring tydelik oopgemaak het, die brein-amiloïed beta (Aβ)-lading aan die proefkant aansienlik verminder het. Die navorsing kan nuwe deure oopmaak vir behandelings vir breinafwykings.

Die bloed-breinversperring beskerm die brein teen skadelike stowwe terwyl dit noodsaaklike voedingstowwe toelaat om deur te dring. Maar die bloed-breinversperring verhoed ook die aflewering van terapeutiese middels na die brein, 'n uitdaging wat veral akuut is wanneer Alzheimer se siekte behandel word. Namate die wêreld ouer word, neem die aantal mense met Alzheimer se siekte jaar na jaar toe, en die behandelingsopsies is beperk, wat 'n swaar las op gesondheidsorg plaas. Aducanumab is 'n amiloïed beta (Aβ)-bindende monoklonale teenliggaam wat deur die Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeur is vir die behandeling van Alzheimer se siekte, maar die penetrasie daarvan van die bloed-breinversperring is beperk.

Gefokusde ultraklank produseer meganiese golwe wat ossillasies tussen kompressie en verdunning veroorsaak. Wanneer dit in die bloed ingespuit en aan die ultraklankveld blootgestel word, druk die borrels meer saam en sit dit uit as die omliggende weefsel en bloed. Hierdie ossillasies skep meganiese spanning op die bloedvatwand, wat veroorsaak dat die noue verbindings tussen endoteelselle rek en oopgaan (Figuur hieronder). Gevolglik word die integriteit van die bloedbreinversperring gekompromitteer, wat molekules toelaat om in die brein te diffundeer. Die bloedbreinversperring genees vanself in ongeveer ses uur.

Die figuur toon die effek van gerigte ultraklank op kapillêre wande wanneer mikrometer-grootte borrels in bloedvate teenwoordig is. As gevolg van die hoë saampersbaarheid van die gas, trek die borrels meer saam en sit dit uit as die omliggende weefsel, wat meganiese spanning op die endoteelselle veroorsaak. Hierdie proses veroorsaak dat stywe verbindings oopgaan en kan ook veroorsaak dat astrosiet-eindpunte van die bloedvatwand afval, wat die integriteit van die bloed-breinversperring in gevaar stel en teenliggaamdiffusie bevorder. Daarbenewens het endoteelselle wat aan gefokusde ultraklank blootgestel is, hul aktiewe vakuolêre vervoeraktiwiteit verbeter en die efflukspompfunksie onderdruk, waardeur die brein se klaring van teenliggaampies verminder word. Figuur B toon die behandelingskedule, wat rekenaartomografie (CT) en magnetiese resonansiebeelding (MRI) insluit om die ultraklankbehandelingsplan te ontwikkel, 18F-flubitaban positronemissietomografie (PET) by die beginpunt, teenliggaaminfusie voor gefokusde ultraklankbehandeling en mikrovesikulêre infusie tydens behandeling, en akoestiese monitering van die mikrovesikulêre verstrooiing van ultraklankseine wat gebruik word om behandeling te beheer. Die beelde wat verkry is na gefokusde ultraklankbehandeling, het T1-geweegde kontrasversterkte MRI ingesluit, wat getoon het dat die bloedbreinversperring oop was in die ultraklankbehandelde area. Beelde van dieselfde area na 24 tot 48 uur se gefokusde ultraklankbehandeling het volledige genesing van die bloedbreinversperring getoon. 'n 18F-flubitaban PET-skandering tydens opvolg in een van die pasiënte 26 weke later het verminderde Aβ-vlakke in die brein na behandeling getoon. Figuur C toon die MRI-geleide gefokusde ultraklankopstelling tydens behandeling. Die hemisferiese transducerhelm bevat meer as 1 000 ultraklankbronne wat na 'n enkele fokuspunt in die brein konvergeer met behulp van intydse leiding van MRI.

In 2001 is gefokusde ultraklank vir die eerste keer in dierestudies getoon om die opening van die bloedbreinversperring te veroorsaak, en daaropvolgende prekliniese studies het getoon dat gefokusde ultraklank die aflewering en doeltreffendheid van geneesmiddels kan verbeter. Sedertdien is gevind dat gefokusde ultraklank die bloedbreinversperring veilig kan oopmaak by pasiënte met Alzheimer se siekte wat nie medikasie ontvang nie, en ook teenliggaampies teen borskankerbreinmetastases kan aflewer.

Mikroborrel-afleweringsproses

Mikroborbels is 'n ultraklankkontrasmiddel wat gewoonlik gebruik word om bloedvloei en bloedvate in ultraklankdiagnose waar te neem. Tydens ultraklankterapie is 'n fosfolipiedbedekte nie-pirogeniese borselsuspensie van oktafluoropropaan intraveneus ingespuit (Figuur 1B). Mikroborbels is hoogs polidispergeer, met diameters wat wissel van minder as 1 μm tot meer as 10 μm. Oktafluoropropaan is 'n stabiele gas wat nie gemetaboliseer word nie en deur die longe uitgeskei kan word. Die lipieddop wat die borbels toedraai en stabiliseer, bestaan ​​uit drie natuurlike menslike lipiede wat op 'n soortgelyke manier as endogene fosfolipiede gemetaboliseer word.

Generering van gefokusde ultraklank

Gefokusde ultraklank word gegenereer deur 'n hemisferiese transducerhelm wat die pasiënt se kop omring (Figuur 1C). Die helm is toegerus met 1024 onafhanklik beheerde ultraklankbronne, wat natuurlik in die middel van die hemisfeer gefokus is. Hierdie ultraklankbronne word aangedryf deur sinusvormige radiofrekwensiespannings en straal ultraklankgolwe uit wat deur magnetiese resonansiebeelding gelei word. Die pasiënt dra 'n helm en ontgassde water sirkuleer om die kop om ultraklank-oordrag te vergemaklik. Die ultraklank beweeg deur die vel en skedel na die breinteiken.

Veranderinge in skedeldikte en -digtheid sal ultraklankvoortplanting beïnvloed, wat lei tot 'n effens verskillende tyd vir ultraklank om die letsel te bereik. Hierdie vervorming kan reggestel word deur hoë-resolusie rekenaartomografie-data te verkry om inligting oor skedelvorm, dikte en digtheid te verkry. 'n Rekenaarsimulasiemodel kan die gekompenseerde faseverskuiwing van elke aandrywingssein bereken om die skerp fokus te herstel. Deur die fase van die RF-sein te beheer, kan die ultraklank elektronies gefokus en geposisioneer word om groot hoeveelhede weefsel te bedek sonder om die ultraklankbronskikking te beweeg. Die ligging van die teikenweefsel word bepaal deur magnetiese resonansiebeelding van die kop terwyl 'n helm gedra word. Die teikenvolume word gevul met 'n driedimensionele rooster van ultrasoniese ankerpunte, wat ultrasoniese golwe by elke ankerpunt vir 5-10 ms uitstraal, elke 3 sekondes herhaal. Die ultrasoniese krag word geleidelik verhoog totdat die verlangde borrelverspreidingssein opgespoor word, en dan vir 120 sekondes gehou. Hierdie proses word op ander maas herhaal totdat die teikenvolume heeltemal bedek is.

Om die bloed-breinversperring oop te maak, moet die amplitude van klankgolwe 'n sekere drempel oorskry, waarna die deurlaatbaarheid van die versperring toeneem met toenemende drukamplitude totdat weefselskade voorkom, wat manifesteer as eritrosiet-eksosmose, bloeding, apoptose en nekrose, wat almal dikwels geassosieer word met borrelineenstorting (genoem traagheidskavitasie). Die drempel hang af van die mikroborrelgrootte en die dopmateriaal. Deur die ultrasoniese seine wat deur die mikroborrels versprei word, op te spoor en te interpreteer, kan die blootstelling binne 'n veilige reeks gehou word.

Na ultraklankbehandeling is T1-geweegde MRI met kontrasmiddel gebruik om te bepaal of die bloedbreinversperring oop was by die teikenligging, en T2-geweegde beelde is gebruik om te bevestig of ekstravasasie of bloeding plaasgevind het. Hierdie waarnemings bied leiding vir die aanpassing van ander behandelings, indien nodig.

Evaluering en vooruitsig van terapeutiese effek

Die navorsers het die effek van behandeling op die brein se Aβ-lading gekwantifiseer deur 18F-flubitaban positronemissietomografie voor en na behandeling te vergelyk om die verskil in Aβ-volume tussen die behandelde area en 'n soortgelyke area aan die teenoorgestelde kant te bepaal. Vorige navorsing deur dieselfde span het getoon dat bloot die fokus op ultraklank Aβ-vlakke effens kan verminder. Die vermindering wat in hierdie proefneming waargeneem is, was selfs groter as in vorige studies.

In die toekoms sal die uitbreiding van die behandeling na beide kante van die brein van kritieke belang wees om die doeltreffendheid daarvan in die vertraging van siekteprogressie te evalueer. Daarbenewens is meer navorsing nodig om langtermynveiligheid en -doeltreffendheid te bepaal, en koste-effektiewe terapeutiese toestelle wat nie op aanlyn MRI-leiding staatmaak nie, moet ontwikkel word vir wyer beskikbaarheid. Tog het die bevindinge optimisme aangewakker dat die behandeling en middels wat Aβ opklaar uiteindelik Alzheimer se progressie kan vertraag.