nuus

Kakeksie is 'n sistemiese siekte wat gekenmerk word deur gewigsverlies, spier- en vetweefselatrofie, en sistemiese inflammasie. Kakeksie is een van die hoofkomplikasies en oorsake van dood by kankerpasiënte. Benewens kanker, kan kakeksie veroorsaak word deur 'n verskeidenheid chroniese, nie-kwaadaardige siektes, insluitend hartversaking, nierversaking, chroniese obstruktiewe longsiekte, neurologiese siektes, VIGS en rumatoïede artritis. Daar word beraam dat die voorkoms van kakeksie by kankerpasiënte 25% tot 70% kan bereik, wat pasiënte se lewensgehalte (QOL) ernstig beïnvloed en behandelingsverwante toksisiteit vererger.

Doeltreffende intervensie van kakeksie is van groot belang vir die verbetering van die lewensgehalte en prognose van kankerpasiënte. Ten spyte van 'n mate van vordering in die studie van die patofisiologiese meganismes van kakeksie, is baie middels wat ontwikkel is gebaseer op moontlike meganismes slegs gedeeltelik effektief of oneffektief. Daar is tans geen effektiewe behandeling wat deur die Amerikaanse Voedsel- en Medisyne-administrasie (FDA) goedgekeur is nie.

Daar is baie redes vir die mislukking van kliniese proewe oor kakeksie, en die fundamentele rede mag lê in die gebrek aan deeglike begrip van die meganisme en natuurlike verloop van kakeksie. Onlangs het professor Xiao Ruiping en navorser Hu Xinli van die Kollege vir Toekomstige Tegnologie van die Universiteit van Peking gesamentlik 'n artikel in Nature Metabolism gepubliseer, wat die belangrike rol van die laktaat-GPR81-roete in die voorkoms van kankerkakeksie onthul en 'n nuwe idee vir die behandeling van kakeksie bied. Ons som dit op deur artikels uit Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol en ander tydskrifte te sintetiseer.

Gewigsverlies word gewoonlik veroorsaak deur verminderde voedselinname en/of verhoogde energieverbruik. Vorige studies het voorgestel dat hierdie fisiologiese veranderinge in tumor-geassosieerde kakeksie gedryf word deur sekere sitokiene wat deur die tumor-mikro-omgewing afgeskei word. Faktore soos groeidifferensiasiefaktor 15 (GDF15), lipocalin-2 en insulienagtige proteïen 3 (INSL3) kan byvoorbeeld voedselinname inhibeer deur te bind aan eetlusregulerende plekke in die sentrale senuweestelsel, wat lei tot anoreksie by pasiënte. IL-6, PTHrP, aktivin A en ander faktore dryf gewigsverlies en weefselatrofie aan deur die kataboliese pad te aktiveer en energieverbruik te verhoog. Tans het navorsing oor die meganisme van kakeksie hoofsaaklik op hierdie afgeskeide proteïene gefokus, en min studies het die verband tussen tumormetaboliete en kakeksie betrek. Professor Xiao Ruiping en navorser Hu Xinli het 'n nuwe benadering gevolg om die belangrike meganisme van tumor-verwante kakeksie vanuit die perspektief van tumormetaboliete te openbaar.

Eerstens het professor Xiao Ruiping se span duisende metaboliete in die bloed van gesonde kontroles en muise wat longkankerkakeksie gemodelleer het, gekeur en gevind dat melksuur die mees beduidend verhoogde metaboliet in muise met kakeksie was. Serummelksuurvlak het toegeneem met gewasgroei en het 'n sterk korrelasie met die gewigsverandering van gewasdraende muise getoon. Serummonsters wat van longkankerpasiënte versamel is, bevestig dat melksuur ook 'n sleutelrol speel in die progressie van menslike kankerkakeksie.

Om te bepaal of hoë vlakke van melksuur kakeksie veroorsaak, het die navorsingspan melksuur aan die bloed van gesonde muise gelewer deur 'n osmotiese pomp wat onder die vel ingeplant is, wat die serummelksuurvlakke kunsmatig verhoog tot die vlak van muise met kakeksie. Na 2 weke het die muise 'n tipiese fenotipe van kakeksie ontwikkel, soos gewigsverlies, vet- en spierweefselatrofie. Hierdie resultate dui daarop dat laktaat-geïnduseerde vethermodellering soortgelyk is aan dié wat deur kankerselle veroorsaak word. Laktaat is nie net 'n kenmerkende metaboliet van kankerkakeksie nie, maar ook 'n sleutelmediator van kanker-geïnduseerde hiperkataboliese fenotipe.

Vervolgens het hulle bevind dat die verwydering van die laktaatreseptor GPR81 effektief was in die verligting van tumor- en serumlaktaat-geïnduseerde kakeksie-manifestasies sonder om serumlaktaatvlakke te beïnvloed. Omdat GPR81 hoogs uitgedruk word in vetweefsel en veranderinge in vetweefsel vroeër as skeletspier tydens die ontwikkeling van kakeksie toon, is die spesifieke uitkloppe-effek van GPR81 in muis-vetweefsel soortgelyk aan dié van sistemiese uitkloppe, wat tumor-geïnduseerde gewigsverlies en vet- en skeletspierverbruik verbeter. Dit dui daarop dat GPR81 in vetweefsel benodig word vir die ontwikkeling van kankerkakeksie wat deur melksuur aangedryf word.

Verdere studies het bevestig dat melksuurmolekules, na binding aan GPR81, vetterige bruining, lipolise en verhoogde sistemiese hitteproduksie deur die Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 seinweg dryf, eerder as die klassieke PKA-weg.

Ten spyte van belowende resultate in die patogenese van kankerverwante kakeksie, het hierdie bevindinge nog nie in effektiewe behandelings vertaal nie, dus is daar tans geen behandelingsstandaarde vir hierdie pasiënte nie, maar sommige verenigings, soos ESMO en die Europese Vereniging van Kliniese Voeding en Metabolisme, het kliniese riglyne ontwikkel. Tans beveel internasionale riglyne sterk aan dat metabolisme bevorder word en katabolisme verminder word deur benaderings soos voeding, oefening en medikasie.