Gemengde hiperlipidemie word gekenmerk deur verhoogde plasmavlakke van lae-digtheid lipoproteïene (LDL) en trigliseried-ryke lipoproteïene, wat lei tot 'n verhoogde risiko van aterosklerotiese kardiovaskulêre siekte in hierdie pasiëntpopulasie.
ANGPTL3 inhibeer lipoproteïenlipase en endosepiase, sowel as leweropname van trigliseriedryke lipoproteïene. Draers van die ANGPTL3-geïnaktiveerde variant het laer vlakke van trigliseriede, LDL-cholesterol, hoëdigtheidlipoproteïen (HDL) cholesterol en nie-HDL-cholesterol gehad, sowel as 'n laer risiko van aterosklerotiese kardiovaskulêre siekte. zodasiran is 'n klein interfererende RNA (RNAi) middel wat ANGPTL3-uitdrukking in die lewer teiken.
Gemengde hiperlipidemie verwys na verhoogde vlakke van lae-digtheid lipoproteïen cholesterol (LDL-C) en trigliseried-ryke lipoproteïene. Trigliseried-ryke lipoproteïene (insluitend chilomikrone, baie lae-digtheid lipoproteïene (VLDL), en residuele cholesterol) speel 'n belangrike rol in die ontwikkeling van aterosklerotiese siekte. Daar is geen effektiewe behandeling vir gemengde hiperlipidemie nie.
Bates is bekend daarvoor dat dit trigliseried (TG) vlakke verlaag, maar die vermindering is beperk. Terselfdertyd het TG-verlagende middels, insluitend Bates (soos eikosapentaeen-asynsuur, ens.), geen beduidende effek op die risiko van aterosklerotiese siekte wat veroorsaak word deur verhoogde residuele cholesterolvlakke nie. Daarbenewens het vorige studies in pasiënte wat reeds statiene gebruik, getoon dat kombinasie TG-verlagende middels nie die risiko van kardiovaskulêre gebeure verminder nie. Hierdie faktore maak die behandeling van gemengde hiperlipidemie baie moeilik.
ANGPTL3 (angiopoïetien-agtige proteïen 3) reguleer lipiede en lipoproteïenmetabolisme, insluitend TG en nie-hoëdigtheid lipoproteïen cholesterol (HDL-C), deur lipoproteïenlipase, endosepiase en lae-digtheid lipoproteïen (LDL) reseptor-afhanklike hepatiese lipoproteïen opname omkeerbaar te inhibeer. Daar is gevind dat die ANGPTL3 inaktiveringsvariant lei tot verhoogde lipoproteïenlipase en endosepiase aktiwiteit, wat weer in die meeste gevalle tot lae plasma lipoproteïen vlakke lei. Dit sluit in trigliseried-ryke lipoproteïene (d.w.s. chilomikrone, residuele cholesterol, VLDL, mediumdigtheid lipoproteïen [IDL]), LDL, hoëdigtheid lipoproteïen (HDL), lipoproteïen (a), en hul cholesterol komponente. Heterosigotiese mense wat hierdie variant dra, het 'n ongeveer 40% verminderde risiko van aterosklerotiese siekte, en geen nadelige kliniese fenotipe is gevind nie. ANGPTL3 word in die lewer uitgedruk, en geenstilmaak terapieë wat op sy mRNA teiken, bekend as klein interfererende RNA (siRNA) middels, is 'n belowende hibriede behandeling vir hiperlipidemie.
Op 12 September 2024 het die New England Journal of Medicine (NEJM) 'n ARCHES 2-studie gepubliseer wat bevestig dat die siRNA-middel zodasiran TG-vlakke aansienlik verminder het in pasiënte met gemengde hiperlipidemie [1]. ARCHES-2 is 'n dubbelblinde, placebo-beheerde, dosisreeks-eksplorasie fase 2b-proef. 'n Totaal van 204 pasiënte met gemengde hiperlipidemie (vastende TG-vlakke 150-499 mg/dL, LDL-C-vlakke ³70 mg/dL of nie-HDL-C-vlakke ³100 mg/dL) is ingeskryf. Hulle is verdeel in die zodasiran 50 mg-groep, 100 mg-groep, 200 mg-groep en placebo-kontrolegroep. Pasiënte het subkutane inspuitings op week 1 en 12 ontvang en opvolgprofilakse tot week 36 ontvang.
Die primêre eindpunt was die persentasie verandering in TG vanaf basislyn tot week 24. Die studie het bevind dat TG-vlakke in die zodasiran-groep teen week 24 op 'n dosisafhanklike manier beduidend verminder was (TG-vlakke in elke dosisgroep is met onderskeidelik 51, 57 en 63 persentasiepunte verminder in vergelyking met dié in die placebo-groep) (P<0.001 vir alle vergelykings). ANGPTL3 het ook met onderskeidelik 54 persentasiepunte, 70 persentasiepunte en 74 persentasiepunte afgeneem. Nie-HDL-c-vlakke het met 29 persentasiepunte, 29 persentasiepunte en 36 persentasiepunte afgeneem, apolipoproteïen B-vlakke het met onderskeidelik 19 persentasiepunte, 15 persentasiepunte en 22 persentasiepunte afgeneem, en LDL-C-vlakke het met onderskeidelik 16 persentasiepunte, 14 persentasiepunte en 20 persentasiepunte afgeneem, en hierdie resultate het tot die 36ste week voortgeduur. In week 24 het zodasiran...
In 88% van die pasiënte in die 200 mg-groep het vastende TG tot die normale omvang gedaal.
Rooi pyle op dae 1 en 12 dui zodasiran- of placebo-toediening aan.
Vaste TG-vlakke het tot normaal gedaal teen week 24 (150
mg/dL of minder)
Elke pilaar verteenwoordig een pasiënt.
Die studie het ook waargeneem dat zotasiran veilig was in alle dosisgroepe, met slegs 2 pasiënte wat die studie gestaak het weens nadelige gebeurtenisse (1 in die placebogroep en 1 in die 100 mg zotasiran-groep). Alle ernstige nadelige gebeurtenisse in die zotasiran-groep het teen die einde van die studie herstel, en daar was een sterfte in die placebogroep. Die enigste nadelige gebeurtenis van kommer was 'n toename in HBA1c in die 200 mg zotasiran-groep in vergelyking met placebo (gemiddelde verandering van basislyn tot week 24 [±SD], 0.38±0.66% vs. -0.03±0.88% by pasiënte met voorafbestaande diabetes). Pasiënte sonder diabetes was 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19%).
In die besonder is byna alle pasiënte in die studie (96%) met statiene behandel (waarvan 37% hoë-dosis statiene was), 1% is met 'n proproteïen-omskakelende ensiem subtilisin 9-inhibeerder (PCSK9i) behandel, en 21% is met fibrate behandel. Daarom het die byvoeging van zodasiran op grond van die huidige konvensionele behandelingsregime steeds aansienlike lipiedverlagende effekte bereik, wat 'n nuwe regime vir die behandeling van gemengde hiperlipidemie in die toekoms bied.
Teen week 24 het die maksimum dosis van 200 mg zotasiran in die studie die residuele cholesterolvlakke met 34,4 mg/dL verminder in vergelyking met die placebo. Gebaseer op huidige modelle, word verwag dat hierdie vermindering belangrike kardiale newe-effekte met 20 persent sal verminder. zodasiran het die potensiaal om as 'n monoterapie vir alle lipoproteïenkomponente gebruik te word om die risiko van kardiovaskulêre gebeure by pasiënte te verminder. Verdere navorsing is dus nodig om die potensiaal van hierdie middel te bepaal om die risiko van aterosklerotiese siekte te verminder.
Die Fase 2b, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde MUIR-studie, wat gelyktydig in NEJM gepubliseer is, het 'n ander siRNA-middel, plozasiran, gebruik om gemengde hiperlipidemie te behandel [2]. plozasiran is ontwerp om die uitdrukking van APOC3, die geen wat kodeer vir apolipoproteïen C3 (APOC3), 'n reguleerder van TG-metabolisme, in die lewer te verminder, waardeur TG- en residuele cholesterolvlakke verminder word. Die verlagings in TG- en residuele cholesterolvlakke wat in die studie waargeneem is, was soortgelyk aan dié wat in die ARCHES-2-studie gevind is. Daarom word gespekuleer dat die twee middels by pasiënte met gemengde hiperlipidemie soortgelyke effekte het om die vlak van trigliseriedryke lipoproteïen en residuele cholesterol te verminder.
Die resultate van die twee siRNA-studies toon dat hierdie 'n baie belowende klas middels is wat nuwe opsies vir die behandeling van gemengde hiperlipidemie sal bied en kardiovaskulêre uitkomste by pasiënte sal verbeter.
Plasingstyd: 15 September 2024