nuus

Alhoewel dit relatief skaars is, is die algehele voorkoms van lisosomale berging ongeveer 1 uit elke 5 000 lewende geboortes. Boonop, van die byna 70 bekende lisosomale bergingsversteurings, beïnvloed 70% die sentrale senuweestelsel. Hierdie enkelgeenversteurings veroorsaak lisosomale disfunksie, wat lei tot metaboliese onstabiliteit, disregulering van die soogdierteikenproteïen van rapamisien (mTOR, wat normaalweg inflammasie inhibeer), verswakte outofagie en senuweeseldood. Verskeie terapieë wat die onderliggende patologiese meganismes van lisosomale bergingssiekte teiken, is goedgekeur of is onder ontwikkeling, insluitend ensiemvervangingsterapie, substraatreduksieterapie, molekulêre chaperonterapie, geenterapie, geenredigering en neurobeskermende terapie.

Niemann-pick-siekte tipe C is 'n lisosomale bergings-sellulêre cholesteroltransportversteuring wat veroorsaak word deur bialleliese mutasies in óf NPC1 (95%) óf NPC2 (5%). Die simptome van tipe C van Niemann-Pick-siekte sluit in vinnige, noodlottige neurologiese agteruitgang in babajare, terwyl die laat juveniele, juveniele en volwasse aanvangsvorme splenomegalie, supranukleêre blikverlamming en serebellêre ataksie, disartikulasie en progressiewe demensie insluit.

In hierdie uitgawe van die tydskrif rapporteer Bremova-Ertl et al. die resultate van 'n dubbelblinde, placebo-beheerde, kruisproef. Die proef het 'n potensiële neurobeskermende middel, die aminosuur-analoog N-asetiel-L-leusien (NALL), gebruik om Niemann-Pick-siekte tipe C te behandel. Hulle het 60 simptomatiese adolessente en volwasse pasiënte gewerf en die resultate het beduidende verbetering in die totale telling (primêre eindpunt) van die Ataksie-assessering- en graderingskaal getoon.

Die kliniese proewe van N-asetiel-DL-leusien (Tanganil), 'n rasemiese middel van NALL en n-asetiel-D-leusien, blyk grootliks deur ervaring gedryf te word: die werkingsmeganisme is nog nie duidelik toegelig nie. N-asetiel-dl-leusien is sedert die 1950's goedgekeur vir die behandeling van akute vertigo; Diermodelle dui daarop dat die middel werk deur die oorpolarisasie en depolarisasie van mediale vestibulêre neurone te herbalanseer. Daarna het Strupp et al. die resultate van 'n korttermynstudie gerapporteer waarin hulle verbeterings in simptome waargeneem het by 13 pasiënte met degeneratiewe serebellêre ataksie van verskillende etiologieë, bevindinge wat die belangstelling om weer na die middel te kyk, weer aangewakker het.

Die meganisme waardeur n-asetiel-DL-leusien senuweefunksie verbeter, is nog nie duidelik nie, maar die bevindinge in twee muismodelle, een van Niemann-Pick-siekte tipe C en die ander van GM2-gangliosied-opbergingsversteuring Variant O (Sandhoff-siekte), 'n ander neurodegeneratiewe lisosomale siekte, het aandag laat vestig op NALL. Spesifiek het die oorlewing van Npc1-/- muise wat met n-asetiel-DL-leusien of NALL (L-enantiomere) behandel is, verbeter, terwyl die oorlewing van muise wat met n-asetiel-D-leusien (D-enantiomere) behandel is, nie verbeter het nie, wat daarop dui dat NALL die aktiewe vorm van die middel is. In 'n soortgelyke studie van GM2-gangliosied-opbergingsversteuring variant O (Hexb-/-), het n-asetiel-DL-leusien gelei tot 'n beskeie maar beduidende verlenging van lewensduur in muise.

Om die werkingsmeganisme van n-asetiel-DL-leusien te ondersoek, het die navorsers die metaboliese pad van leusien ondersoek deur metaboliete in die serebellêre weefsels van die mutante diere te meet. In 'n variant O-model van GM2-gangliosiedbergingsversteuring normaliseer n-asetiel-DL-leusien glukose- en glutamaatmetabolisme, verhoog outofagie en verhoog vlakke van superoksieddismutase (’n aktiewe suurstofvanger). In die C-model van Niemann-Pick-siekte is veranderinge in glukose- en antioksidantmetabolisme en verbeterings in mitochondriale energiemetabolisme waargeneem. Alhoewel L-leusien 'n kragtige mTOR-aktiveerder is, was daar geen verandering in die vlak of fosforilering van mTOR na behandeling met n-asetiel-DL-leusien of sy enantiomere in enige muismodel nie.

Die neurobeskermende effek van NALL is waargeneem in 'n muismodel van kortikale botsing-geïnduseerde breinbesering. Hierdie effekte sluit in die verlaging van neuro-inflammatoriese merkers, die vermindering van kortikale seldood en die verbetering van outofagievloei. Na NALL-behandeling is die motoriese en kognitiewe funksies van die beseerde muise herstel en die letselgrootte verminder.

Die inflammatoriese reaksie van die sentrale senuweestelsel is die kenmerk van die meeste neurodegeneratiewe lisosomale stoorversteurings. Indien neuro-inflammasie met NALL-behandeling verminder kan word, kan die kliniese simptome van baie, indien nie alle, neurodegeneratiewe lisosomale stoorversteurings verbeter word. Soos hierdie studie toon, word verwag dat NALL ook sinergieë met ander terapieë vir lisosomale stoorversteurings sal hê.

Baie lisosomale stoorversteurings word ook geassosieer met serebellêre ataksie. Volgens 'n internasionale studie met kinders en volwassenes met GM2-gangliosied-stoorversteurings (Tay-Sachs-siekte en Sandhoff-siekte), is ataksie verminder en fyn motoriese koördinasie verbeter na NALL-behandeling. 'n Groot, multisentrum, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde proef het egter getoon dat n-asetiel-DL-leusien nie klinies effektief was by pasiënte met gemengde (oorgeërfde, nie-oorgeërfde en onverklaarbare) serebellêre ataksie nie. Hierdie bevinding dui daarop dat doeltreffendheid slegs waargeneem kan word in proewe met pasiënte met oorgeërfde serebellêre ataksie en die gepaardgaande werkingsmeganismes wat geanaliseer is. Daarbenewens, omdat NALL neuro-inflammasie verminder, wat tot traumatiese breinbesering kan lei, kan proewe van NALL vir die behandeling van traumatiese breinbesering oorweeg word.