nuus

Chimeriese antigeenreseptor (CAR) T-selterapie het 'n belangrike behandeling geword vir herhalende of refraktêre hematologiese maligniteite. Tans is daar ses outo-CAR T-produkte wat vir die mark in die Verenigde State goedgekeur is, terwyl daar vier CAR-T-produkte in China gelys is. Daarbenewens is 'n verskeidenheid outologiese en allogene CAR-T-produkte onder ontwikkeling. Farmaseutiese maatskappye met hierdie volgende generasie produkte werk daaraan om die doeltreffendheid en veiligheid van bestaande terapieë vir hematologiese maligniteite te verbeter terwyl hulle soliede gewasse teiken. CAR T-selle word ook ontwikkel om nie-maligne siektes soos outo-immuun siektes te behandel.

Die koste van CAR T is hoog (tans is die koste van CAR T/CAR in die Verenigde State tussen 370 000 en 530 000 Amerikaanse dollar, en die goedkoopste CAR-T-produkte in China is 999 000 yuan/kar). Boonop het die hoë voorkoms van ernstige toksiese reaksies (veral graad 3/4 immunoeffektorselverwante neurotoksiese sindroom [ICANS] en sitokienvrystellingsindroom [CRS]) 'n groot struikelblok geword vir lae- en middelinkomste mense om CAR T-selterapie te ontvang.

Onlangs het die Indiese Instituut vir Tegnologie in Mumbai en die Mumbai Tata Memorial Hospital saamgewerk om 'n nuwe gehumaniseerde CD19 CAR T-produk (NexCAR19) te ontwikkel. Die doeltreffendheid daarvan is soortgelyk aan bestaande produkte, maar die veiligheid is beter. Die belangrikste is dat die koste slegs een tiende van dié van soortgelyke produkte in die Verenigde State is.

Soos vier van die ses CAR T-terapieë wat deur die Amerikaanse voedsel- en medisyne-administrasie (FDA) goedgekeur is, teiken NexCAR19 ook CD19. In kommersieel goedgekeurde produkte in die Verenigde State kom die teenliggaamfragment aan die einde van die CAR egter gewoonlik van muise, wat die voortbestaan ​​daarvan beperk omdat die immuunstelsel dit as vreemd herken en dit uiteindelik skoonmaak. NexCAR19 voeg 'n menslike proteïen by die einde van die muis-teenliggaam.

Laboratoriumstudies het getoon dat die antitumor-aktiwiteit van "gehumaniseerde" Cars vergelykbaar is met dié van muis-afgeleide cars, maar met laer vlakke van geïnduseerde sitokienproduksie. Gevolglik het pasiënte 'n verminderde risiko om ernstige CRS te ontwikkel na ontvangs van CAR T-terapie, wat beteken dat veiligheid verbeter word.

Om koste laag te hou, het NexCAR19 se navorsingspan die produk volledig in Indië ontwikkel, getoets en vervaardig, waar arbeid goedkoper is as in hoë-inkomstelande.
Om CAR in T-selle in te voer, gebruik navorsers gewoonlik lentivirusse, maar lentivirusse is duur. In die Verenigde State kan die aankoop van genoeg lentivirale vektore vir 'n proefneming met 50 persone $800 000 kos. Wetenskaplikes by die NexCAR19-ontwikkelingsmaatskappy het die geen-afleweringsmiddel self geskep, wat koste dramaties verminder het. Boonop het die Indiese navorsingspan 'n goedkoper manier gevind om gemanipuleerde selle massaal te produseer, wat die gebruik van duur outomatiese masjiene vermy. Die NexCAR19 kos tans ongeveer $48 000 per eenheid, of 'n tiende van die koste van sy Amerikaanse eweknie. Volgens die hoof van die maatskappy wat NexCAR19 ontwikkel het, word verwag dat die koste van die produk in die toekoms verder verminder sal word.

Laastens beteken die verbeterde veiligheid van hierdie behandeling in vergelyking met ander FDA-goedgekeurde produkte dat die meeste pasiënte nie in die intensiewe sorgeenheid hoef te herstel nadat hulle die behandeling ontvang het nie, wat die koste vir pasiënte verder verminder.

Hasmukh Jain, 'n mediese onkoloog by die Tata-gedenksentrum in Mumbai, het 'n gekombineerde data-analise van Fase 1- en Fase 2-proewe van NexCAR19 by die Amerikaanse Vereniging van Hematologie (ASH) se 2023-jaarvergadering gerapporteer.
Die Fase 1-proef (n=10) was 'n enkelsentrum-proef wat ontwerp is om die veiligheid van 1×107 tot 5×109 CAR T-sel dosisse te toets in pasiënte met terugvallende/refraktêre diffuse groot B-sel limfoom (r/r DLBCL), transformerende follikulêre limfoom (tFL), en primêre mediastinale groot B-sel limfoom (PMBCL). Die Fase 2-proef (n=50) was 'n enkelarm, multisentrum-studie wat pasiënte ≥15 jaar oud met r/r B-sel maligniteite, insluitend aggressiewe en okkulte B-sel limfome en akute limfoblastiese leukemie, ingesluit het. Pasiënte is NexCAR19 twee dae na ontvangs van fludarabien plus siklofosfamied gegee. Die teiken dosis was ≥5×107/kg CAR T-selle. Die primêre eindpunt was objektiewe responskoers (ORR), en sekondêre eindpunte het die duur van respons, nadelige gebeurtenisse, progressievrye oorlewing (PFS) en algehele oorlewing (OS) ingesluit.
'n Totaal van 47 pasiënte is met NexCAR19 behandel, waarvan 43 die teiken dosis ontvang het. 'n Totaal van 33/43 (78%) pasiënte het die 28-dae post-infusie assessering voltooi. ORR was 70% (23/33), waarvan 58% (19/33) volledige respons (CR) behaal het. In die limfoomkohort was ORR 71% (17/24) en CR was 54% (13/24). In die leukemiekohort was die CR-koers 66% (6/9, MRD-negatief in 5 gevalle). Die mediaan opvolgtyd vir evalueerbare pasiënte was 57 dae (21 tot 453 dae). Na 3- en 12-maande opvolg het al nege pasiënte en driekwart van die pasiënte remissie gehandhaaf.
Daar was geen behandelingsverwante sterftes nie. Geen van die pasiënte het enige vlak van ICANS gehad nie. 22/33 (66%) pasiënte het CRS ontwikkel (61% graad 1/2 en 6% graad 3/4). Dit is opmerklik dat geen CRS bo graad 3 in die limfoomkohort teenwoordig was nie. Graad 3/4 sitopenie was in alle gevalle teenwoordig. Die mediaan duur van neutropenie was 7 dae. Op dag 28 is graad 3/4 neutropenie waargeneem in 11/33 pasiënte (33%) en graad 3/4 trombositopenie is waargeneem in 7/33 pasiënte (21%). Slegs 1 pasiënt (3%) het opname in die intensiewe sorgeenheid benodig, 2 pasiënte (6%) het vasopressorondersteuning benodig, 18 pasiënte (55%) het tolumab ontvang, met 'n mediaan van 1 (1-4) en 5 pasiënte (15%) het glukokortikoïede ontvang. Die mediaan verblyflengte was 8 dae (7-19 dae).
Hierdie omvattende data-analise toon dat NexCAR19 'n goeie doeltreffendheids- en veiligheidsprofiel in r/r B-sel maligniteite het. Dit het geen ICANS nie, 'n korter duur van sitopenie, en 'n laer voorkoms van graad 3/4 CRS, wat dit een van die veiligste CD19 CAR T-selterapieprodukte maak. Die middel help om die gebruiksgemak van CAR T-selterapie in 'n verskeidenheid siektes te verbeter.
By ASH 2023 het 'n ander outeur verslag gedoen oor die gebruik van mediese hulpbronne in die fase 1/2-proefneming en die koste verbonde aan NexCAR19-behandeling. Die geraamde produksiekoste van NexCAR19 by 300 pasiënte per jaar in 'n streekverspreide produksiemodel is ongeveer $15 000 per pasiënt. By 'n akademiese hospitaal is die gemiddelde koste van kliniese bestuur (tot die laaste opvolg) per pasiënt ongeveer $4 400 (ongeveer $4 000 vir limfoom en $5 565 vir B-ALL). Slegs ongeveer 14 persent van hierdie koste is vir hospitaalverblyf.