nuus

Nie-kleinsellige longkanker (NSCLC) is verantwoordelik vir ongeveer 80%-85% van die totale aantal longkankers, en chirurgiese reseksie is die mees effektiewe manier vir die radikale behandeling van vroeë NSCLC. Met slegs 'n 15% vermindering in herhaling en 'n 5% verbetering in 5-jaar oorlewing na perioperatiewe chemoterapie, is daar egter 'n groot onvervulde kliniese behoefte.

Perioperatiewe immunoterapie vir NSCLC is 'n nuwe navorsingspunt in onlangse jare, en die resultate van 'n aantal fase 3-gerandomiseerde beheerde proewe het die belangrike posisie van perioperatiewe immunoterapie gevestig.

Immunoterapie vir pasiënte met opereerbare vroeë stadium nie-kleinsellige longkanker (NSCLC) het die afgelope paar jaar beduidende vordering gemaak, en hierdie behandelingsstrategie verleng nie net die oorlewing van pasiënte nie, maar verbeter ook die lewensgehalte en bied 'n effektiewe aanvulling op tradisionele chirurgie.

Afhangende van wanneer immunoterapie toegedien word, is daar drie hoofpatrone van immunoterapie in die behandeling van opereerbare vroeëstadium NSCLC:

1. Neoadjuvante immunoterapie alleen: Immunoterapie word voor chirurgie uitgevoer om die grootte van die gewas te verminder en die risiko van herhaling te verminder. Die CheckMate 816-studie [1] het getoon dat immunoterapie gekombineer met chemoterapie gebeurtenisvrye oorlewing (EFS) in die neoadjuvante fase aansienlik verbeter het in vergelyking met chemoterapie alleen. Daarbenewens kan neoadjuvante immunoterapie ook die herhalingskoers verminder terwyl die patologiese volledige responskoers (pCR) van pasiënte verbeter word, waardeur die waarskynlikheid van postoperatiewe herhaling verminder word.
2. Perioperatiewe immunoterapie (neoadjuvant + adjuvant): In hierdie modus word immunoterapie voor en na die operasie toegedien om die antitumor-effek te maksimeer en die minimale oorblywende letsels na die operasie verder te verwyder. Die kerndoel van hierdie behandelingsmodel is om langtermyn-oorlewings- en genesingsyfers vir tumorpasiënte te verbeter deur immunoterapie in die neoadjuvante (preoperatiewe) en adjuvante (postoperatiewe) stadiums te kombineer. Keykeynote 671 is 'n verteenwoordiger van hierdie model [2]. As die enigste gerandomiseerde beheerde proef (RCT) met positiewe EFS- en OS-eindpunte, het dit die doeltreffendheid van palizumab gekombineer met chemoterapie in perioperatief resektabele stadium Ⅱ, ⅢA en ⅢB (N2) NSCLC-pasiënte geëvalueer. In vergelyking met chemoterapie alleen, het pembrolizumab gekombineer met chemoterapie die mediaan EFS met 2.5 jaar verleng en die risiko van siekteprogressie, herhaling of dood met 41% verminder; KEYNOTE-671 was ook die eerste immunoterapie-studie wat 'n algehele oorlewingsvoordeel (OS) in resektabele NSCLC getoon het, met 'n 28%-vermindering in die risiko van dood (HR, 0.72), 'n mylpaal in neoadjuvante en adjuvante immunoterapie vir opereerbare vroeëstadium NSCLC.

3. Adjuvante immunoterapie alleen: In hierdie modus het pasiënte nie medikasiebehandeling voor die operasie ontvang nie, en immunomiddels is na die operasie gebruik om die herhaling van oorblywende gewasse te voorkom, wat geskik is vir pasiënte met 'n hoë herhalingsrisiko. Die IMpower010-studie het die doeltreffendheid van postoperatiewe adjuvante attilizumab teenoor optimale ondersteunende terapie geëvalueer by pasiënte met volledig geresekeerde stadium IB tot IIIA (AJCC 7de uitgawe) NSCLC [3]. Die resultate het getoon dat adjunkte terapie met attilizumab siektevrye oorlewing (DFS) aansienlik verleng het by PD-L1-positiewe pasiënte in stadium ⅱ tot ⅢA. Daarbenewens het die KEYNOTE-091/PEARLS-studie die effek van pembrolizumab as adjunkte terapie by volledig geresekeerde pasiënte met stadium IB tot IIIA NSCLC geëvalueer [4]. Pabolizumab is aansienlik verleng in die algehele populasie (HR, 0.76), met 'n mediaan DFS van 53.6 maande in die Pabolizumab-groep en 42 maande in die placebo-groep. In die subgroep van pasiënte met PD-L1 tumorproporsietelling (TPS) ≥50%, alhoewel die DFS verleng was in die Pabolizumab-groep, was die verskil tussen die twee groepe nie statisties beduidend nie as gevolg van die relatief klein steekproefgrootte, en langer opvolg was nodig om te bevestig.

Volgens die kombinasie van immunoterapie met ander middels of terapeutiese maatreëls en die kombinasiemodus, kan die program van neoadjuvante immunoterapie en adjuvante immunoterapie in die volgende drie hoofmodusse verdeel word:

1. Enkelvoudige immunoterapie: Hierdie tipe terapie sluit studies soos LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], en ANVIL [7] in, wat gekenmerk word deur die gebruik van enkelvoudige immunoterapie-middels as (nuwe) adjuvante terapie.
2. Kombinasie van immunoterapie en chemoterapie: Sulke studies sluit in KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], en IMpower030 [12]. Hierdie studies het gekyk na die effekte van die kombinasie van immunoterapie en chemoterapie in die perioperatiewe periode.
3. Kombinasie van immunoterapie met ander behandelingsmetodes: (1) Kombinasie met ander immunomiddels: Byvoorbeeld, sitotoksiese T-limfosiet-geassosieerde antigeen 4 (CTLA-4) is gekombineer in die NEOSTAR-toets [13], limfosiet-aktiveringsgeen 3 (LAG-3) teenliggaam is gekombineer in die NEO-Predict-Lung-toets [14], en T-sel-immunoglobulien en ITIM-strukture is gekombineer in die SKYSCRAPER 15-toets. Studies soos die TIGIT-teenliggaamkombinasie [15] het die antitumor-effek versterk deur die kombinasie van immuunmiddels. (2) Gekombineer met radioterapie: byvoorbeeld, duvaliumab gekombineer met stereotaktiese radioterapie (SBRT) is ontwerp om die terapeutiese effek van vroeë NSCLC te verbeter [16]; (3) Kombinasie met anti-angiogeniese middels: Byvoorbeeld, die EAST ENERGY-studie [17] het die sinergistiese effek van ramumab gekombineer met immunoterapie ondersoek. Die ondersoek van verskeie immunoterapiemetodes toon dat die toepassingsmeganisme van immunoterapie in die perioperatiewe periode nog nie ten volle verstaan ​​word nie. Alhoewel immunoterapie alleen positiewe resultate in perioperatiewe behandeling getoon het, hoop navorsers om die doeltreffendheid van immunoterapie verder te verbeter deur chemoterapie, bestralingsterapie, antiangiogeniese terapie en ander immuunkontrolepunt-inhibeerders soos CTLA-4, LAG-3 en TIGIT te kombineer.

Daar is steeds geen gevolgtrekking oor die optimale wyse van immunoterapie vir opereerbare vroeë NSCLC nie, veral of perioperatiewe immunoterapie vergelyk word met neoadjuvante immunoterapie alleen, en of addisionele adjuvante immunoterapie beduidende bykomende effekte kan meebring, daar is steeds 'n gebrek aan direkte vergelykende proefresultate.
Forde et al. het verkennende geneigdheidtelling-geweegde analise gebruik om die effek van gerandomiseerde beheerde proewe te simuleer, en die basislyn-demografie en siekte-eienskappe tussen verskillende studiepopulasies aangepas om die verwarrende effek van hierdie faktore te verminder, wat die resultate van CheckMate 816 [1] en CheckMate 77T [8] meer vergelykbaar maak. Die mediaan opvolgtyd was onderskeidelik 29.5 maande (CheckMate 816) en 33.3 maande (CheckMate 77T), wat voldoende opvolgtyd bied om EFS en ander belangrike doeltreffendheidsmaatreëls waar te neem.
In die geweegde analise was die HR van EFS 0.61 (95% KI, 0.39 tot 0.97), wat 'n 39% laer risiko van herhaling of dood in die perioperatiewe nabuliumab gekombineerde chemoterapiegroep (CheckMate 77T-modus) aandui in vergelyking met die neoadjuvante nabuliumab gekombineerde chemoterapiegroep (CheckMate 816). Die perioperatiewe nebuliuzumab plus chemoterapiegroep het 'n beskeie voordeel in alle pasiënte in die basislynstadium getoon, en die effek was meer prominent in pasiënte met minder as 1% tumor PD-L1-uitdrukking (49% vermindering in risiko van herhaling of dood). Daarbenewens, vir pasiënte wat nie pCR kon bereik nie, het die perioperatiewe nabuliumab gekombineerde chemoterapiegroep 'n groter voordeel van EFS getoon (35% vermindering in risiko van herhaling of dood) as die neoadjuvante nabuliumab gekombineerde chemoterapiegroep. Hierdie resultate dui daarop dat die perioperatiewe immunoterapiemodel meer voordelig is as die neoadjuvante immunoterapiemodel alleen, veral in pasiënte met lae PD-L1-uitdrukking en tumoroorblyfsels na aanvanklike behandeling.
Sommige indirekte vergelykings (soos meta-analises) het egter geen beduidende verskil in oorlewing tussen neoadjuvante immunoterapie en perioperatiewe immunoterapie getoon nie [18]. 'n Meta-analise gebaseer op individuele pasiëntdata het bevind dat perioperatiewe immunoterapie en neoadjuvante immunoterapie soortgelyke resultate op EFS in beide pCR- en nie-PCR-subgroepe in pasiënte met opereerbare vroeëstadium NSCLC gehad het [19]. Daarbenewens bly die bydrae van die adjuvante immunoterapiefase, veral nadat pasiënte pCR bereik het, 'n kontroversiële punt in die kliniek.
Onlangs het die Amerikaanse Voedsel- en Geneesmiddeladministrasie (FDA) se Onkologie-medisyne-advieskomitee hierdie kwessie bespreek en beklemtoon dat die spesifieke rol van adjuvante immunoterapie steeds onduidelik is [20]. Daar is bespreek dat: (1) Dit is moeilik om die effekte van elke stadium van behandeling te onderskei: omdat die perioperatiewe program uit twee fases bestaan, neoadjuvant en adjuvant, is dit moeilik om die individuele bydrae van elke fase tot die algehele effek te bepaal, wat dit moeilik maak om te bepaal watter fase meer krities is, of of beide fases gelyktydig uitgevoer moet word; (2) Die moontlikheid van oorbehandeling: as immunoterapie by beide behandelingsfases betrokke is, kan dit veroorsaak dat pasiënte oorbehandeling ontvang en die risiko van newe-effekte verhoog; (3) Verhoogde behandelingslas: Bykomende behandeling in die adjuvante behandelingsfase kan lei tot 'n hoër behandelingslas vir pasiënte, veral as daar onsekerheid is oor die bydrae daarvan tot die algehele doeltreffendheid. In reaksie op bogenoemde debat, om 'n duidelike gevolgtrekking te maak, is meer streng ontwerpte gerandomiseerde beheerde proewe nodig vir verdere verifikasie in die toekoms.