nuus

Geneesmiddelrespons met eosinofilie en sistemiese simptome (DRESS), ook bekend as geneesmiddelgeïnduseerde hipersensitiwiteitsindroom, is 'n ernstige T-sel-gemedieerde kutane newe-reaksie wat gekenmerk word deur uitslag, koors, betrokkenheid van interne organe en sistemiese simptome na langdurige gebruik van sekere middels.
DRESS kom voor in ongeveer 1 uit 1 000 tot 1 uit 10 000 pasiënte wat medikasie ontvang, afhangende van die tipe induserende middel. Die meerderheid van DRESS-gevalle is veroorsaak deur vyf middels, in dalende volgorde van voorkoms: allopurinol, vankomisien, lamotrigien, karbamazepien en trimetopridien-sulfametoksasool. Alhoewel DRESS relatief skaars is, is dit verantwoordelik vir tot 23% van velreaksies op die middel by gehospitaliseerde pasiënte. Prodromale simptome van DRESS (middelreaksie met eosinofilie en sistemiese simptome) sluit in koors, algemene malaise, seer keel, probleme met sluk, jeuk, brand van die vel, of 'n kombinasie van bogenoemde. Na hierdie stadium ontwikkel pasiënte dikwels 'n maselsagtige uitslag wat op die torso en gesig begin en geleidelik versprei en uiteindelik meer as 50% van die vel op die liggaam bedek. Gesigsedeem is een van die kenmerkende eienskappe van DRESS en kan vererger of lei tot 'n nuwe skuins oorlelplooi, wat help om DRESS te onderskei van ongekompliseerde maselsagtige middeluitslag.

Pasiënte met DRESS kan met 'n verskeidenheid letsels voorkom, insluitend urtikarie, ekseem, lichenoïde veranderinge, eksfoliatiewe dermatitis, eriteem, teikenvormige letsels, purpura, blase, pustels, of 'n kombinasie hiervan. Verskeie velletsels kan gelyktydig by dieselfde pasiënt teenwoordig wees of verander soos die siekte vorder. By pasiënte met donkerder vel is vroeë eriteem moontlik nie opvallend nie, daarom moet dit noukeurig ondersoek word onder goeie ligtoestande. Pustels is algemeen op die gesig-, nek- en borsarea.

In 'n prospektiewe, gevalideerde Europese Register van Ernstige Kutane Nadelige Reaksies (RegiSCAR) studie, het 56% van DRESS-pasiënte ligte mukosale inflammasie en erosie ontwikkel, met 15% van pasiënte wat mukosale inflammasie het wat verskeie plekke betrek, meestal die orofarinks. In die RegiSCAR studie het die meerderheid DRESS-pasiënte sistemiese limfkliervergroting gehad, en by sommige pasiënte kom limfkliervergroting selfs voor velsimptome voor. Die uitslag duur gewoonlik meer as twee weke en het 'n langer herstelperiode, wanneer oppervlakkige afskilfering die hoofkenmerk is. Daarbenewens, hoewel uiters skaars, is daar 'n klein aantal pasiënte met DRESS wat moontlik nie gepaard gaan met 'n uitslag of eosinofilie nie.

Sistemiese letsels van DRESS betrek gewoonlik die bloed-, lewer-, niere-, longe- en hartstelsels, maar byna elke orgaanstelsel (insluitend die endokriene, gastroïntestinale, neurologiese, okulêre en rumatiese stelsels) kan betrokke wees. In die RegiSCAR-studie het 36 persent van die pasiënte ten minste een ekstrakutane orgaan betrokke gehad, en 56 persent het twee of meer organe betrokke gehad. Atipiese limfositose is die mees algemene en vroegste hematologiese abnormaliteit, terwyl eosinofilie gewoonlik in die latere stadiums van die siekte voorkom en kan voortduur.
Na die vel is die lewer die mees algemeen aangetaste soliede orgaan. Verhoogde lewerensiemvlakke kan voorkom voordat die uitslag verskyn, gewoonlik in 'n ligter mate, maar kan soms tot 10 keer die boonste grens van normaal bereik. Die mees algemene tipe lewerbesering is cholestase, gevolg deur gemengde cholestase en hepatosellulêre besering. In seldsame gevalle kan akute lewerversaking ernstig genoeg wees om 'n leweroorplanting te vereis. In gevalle van DRESS met lewerdisfunksie, is die mees algemene patogene geneesmiddelklas antibiotika. 'n Sistematiese oorsig het 71 pasiënte (67 volwassenes en 4 kinders) met DRES-verwante niergevolge geanaliseer. Alhoewel die meeste pasiënte gelyktydige lewerskade het, toon 1 uit 5 pasiënte slegs geïsoleerde nierbetrokkenheid. Antibiotika was die mees algemene middels wat met nierskade by DRESS-pasiënte geassosieer word, met vankomisien wat 13 persent van die nierskade veroorsaak, gevolg deur allopurinol en antikonvulsante. Akute nierbesering is gekenmerk deur verhoogde serumkreatinienvlak of verlaagde glomerulêre filtrasietempo, en sommige gevalle is gepaard met proteïenurie, oligurie, hematurie of al drie. Daarbenewens kan daar slegs geïsoleerde hematurie of proteïenurie wees, of selfs geen urine nie. 30% van die aangetaste pasiënte (21/71) het niervervangingsterapie ontvang, en hoewel baie pasiënte nierfunksie herwin het, was dit onduidelik of daar langtermyn-gevolge was. Longbetrokkenheid, gekenmerk deur kortasem, droë hoes, of albei, is in 32% van DRESS-pasiënte aangemeld. Die mees algemene pulmonale abnormaliteite in beeldondersoek het interstisiële infiltrasie, akute respiratoriese noodsindroom en pleurale effusie ingesluit. Komplikasies sluit in akute interstisiële longontsteking, limfositiese interstisiële longontsteking en pleuritis. Aangesien pulmonale DRESS dikwels verkeerdelik as longontsteking gediagnoseer word, vereis diagnose 'n hoë mate van waaksaamheid. Byna alle gevalle met longbetrokkenheid gaan gepaard met ander soliede orgaandisfunksie. In 'n ander sistematiese oorsig het tot 21% van DRESS-pasiënte miokarditis gehad. Miokarditis kan maande lank vertraag word nadat ander simptome van DRESS bedaar het, of selfs voortduur. Die tipes wissel van akute eosinofiliese miokarditis (remissie met korttermyn immuunonderdrukkende behandeling) tot akute nekrotiserende eosinofiliese miokarditis (mortaliteit van meer as 50% en mediaan oorlewing van slegs 3 tot 4 dae). Pasiënte met miokarditis toon dikwels dispnee, borspyn, tagikardie en hipotensie, vergesel van verhoogde miokardiale ensiemvlakke, elektrokardiogramveranderinge en ekkokardiografiese abnormaliteite (soos perikardiale effusie, sistoliese disfunksie, ventrikulêre septale hipertrofie en biventrikulêre versaking). Kardiale magnetiese resonansiebeelding kan endometriale letsels openbaar, maar 'n definitiewe diagnose vereis gewoonlik 'n endometriale biopsie. Long- en miokardiale betrokkenheid is minder algemeen in DRESS, en minosiklien is een van die mees algemene induserende middels.

Die Europese RegiSCAR-tellingstelsel is gevalideer en word wyd gebruik vir die diagnose van DRESS (Tabel 2). Die tellingstelsel is gebaseer op sewe eienskappe: kernliggaamstemperatuur bo 38.5°C; Vergrote limfkliere op ten minste twee plekke; Eosinofilie; Atipiese limfositose; Uitslag (wat meer as 50% van die liggaamsoppervlakte bedek, kenmerkende morfologiese manifestasies, of histologiese bevindinge wat ooreenstem met geneesmiddelhipersensitiwiteit); Betrokkenheid van ekstrakutane organe; En langdurige remissie (meer as 15 dae).
Die telling wissel van −4 tot 9, en diagnostiese sekerheid kan in vier vlakke verdeel word: 'n telling onder 2 dui geen siekte aan nie, 2 tot 3 dui waarskynlike siekte aan, 4 tot 5 dui baie waarskynlike siekte aan, en meer as 5 dui op 'n diagnose van DRESS. Die RegiSCAR-telling is veral nuttig vir retrospektiewe validering van moontlike gevalle omdat pasiënte moontlik nie vroeg in die siekte ten volle aan alle diagnostiese kriteria voldoen het nie, of nie 'n volledige assessering wat met die telling verband hou, ontvang het nie.

DRESS moet onderskei word van ander ernstige vel-nadelige reaksies, insluitend SJS en verwante afwykings, toksiese epidermale nekrolise (TEN), en akute veralgemeende afskilferende impetigo (AGEP) (Figuur 1B). Die inkubasietydperk vir DRESS is gewoonlik langer as vir ander ernstige vel-nadelige reaksies. SJS en TEN ontwikkel vinnig en verdwyn gewoonlik vanself binne 3 tot 4 weke, terwyl DRESS-simptome geneig is om meer aanhoudend te wees. Alhoewel mukosale betrokkenheid by DRESS-pasiënte moontlik van SJS of TEN onderskei moet word, is mondmukosale letsels in DRESS gewoonlik lig en minder bloedend. Gemerkte vel-edeem kenmerkend van DRESS kan lei tot katatoniese sekondêre blase en erosie, terwyl SJS en TEN gekenmerk word deur vollaag epidermale afskilfering met laterale spanning, wat dikwels Nikolsky se teken positief toon. In teenstelling hiermee verskyn AGEP gewoonlik ure tot dae na blootstelling aan die middel en verdwyn vinnig binne 1 tot 2 weke. Die uitslag van AGEP is geboë en bestaan ​​uit veralgemeende pustels wat nie tot die haarfollikels beperk is nie, wat ietwat verskil van die eienskappe van DRESS.
'n Prospektiewe studie het getoon dat 6.8% van DRESS-pasiënte kenmerke van beide SJS, TEN of AGEP gehad het, waarvan 2.5% as oorvleuelende ernstige velreaksies beskou is. Die gebruik van RegiSCAR-valideringskriteria help om hierdie toestande akkuraat te identifiseer.
Daarbenewens verskyn algemene maselsagtige dwelmuitslag gewoonlik binne 1 tot 2 weke na blootstelling aan die middel (herblootstelling is vinniger), maar anders as DRESS, word hierdie uitslag gewoonlik nie gepaard met verhoogde transaminase, verhoogde eosinofilie of verlengde hersteltyd van simptome nie. DRESS moet ook onderskei word van ander siektegebiede, insluitend hemofagositiese limfohistiositose, vaskulêre immunoblastiese T-sel limfoom en akute oorplanting-versus-gasheer-siekte.

Kundige konsensus of riglyne oor DRESS-behandeling is nog nie ontwikkel nie; Bestaande behandelingsaanbevelings is gebaseer op waarnemingsdata en kundige menings. Vergelykende studies om behandeling te lei ontbreek ook, dus is behandelingsbenaderings nie uniform nie.
Duidelike siekteveroorsakende geneesmiddelbehandeling
Die eerste en mees kritieke stap in DRESS is om die mees waarskynlike veroorsakende middel te identifiseer en te staak. Die ontwikkeling van gedetailleerde medikasiekaarte vir pasiënte kan met hierdie proses help. Met medikasiekaarte kan klinici alle moontlike siekteveroorsakende middels sistematies dokumenteer en die tydelike verband tussen geneesmiddelblootstelling en uitslag, eosinofilie en orgaanbetrokkenheid analiseer. Deur hierdie inligting te gebruik, kan dokters die middel wat DRESS die meeste waarskynlik sal veroorsaak, uitskakel en betyds ophou om daardie middel te gebruik. Daarbenewens kan klinici ook verwys na algoritmes wat gebruik word om geneesmiddeloorsaaklikheid vir ander ernstige vel-nadelige reaksies te bepaal.

Medikasie – glukokortikoïede
Sistemiese glukokortikoïede is die primêre middel om remissie van DRESS te veroorsaak en herhaling te behandel. Alhoewel die konvensionele aanvangsdosis 0,5 tot 1 mg/d/kg per dag is (gemeet in prednisoon-ekwivalent), is daar 'n gebrek aan kliniese proewe wat die doeltreffendheid van kortikosteroïede vir DRESS evalueer, sowel as studies oor verskillende dosisse en behandelingsregimes. Die dosis glukokortikoïede moet nie arbitrêr verminder word totdat duidelike kliniese verbeterings waargeneem word nie, soos vermindering van uitslag, eosinofilpenie en herstel van orgaanfunksie. Om die risiko van herhaling te verminder, word dit aanbeveel om die dosis glukokortikoïede geleidelik oor 6 tot 12 weke te verminder. Indien die standaarddosis nie werk nie, kan "skok"-glukokortikoïedterapie, 250 mg daagliks (of ekwivalent) vir 3 dae, oorweeg word, gevolg deur 'n geleidelike vermindering.
Vir pasiënte met ligte DRESS, kan hoogs effektiewe topiese kortikosteroïede 'n effektiewe behandelingsopsie wees. Uhara et al. het byvoorbeeld berig dat 10 DRESS-pasiënte suksesvol herstel het sonder sistemiese glukokortikoïede. Omdat dit egter nie duidelik is watter pasiënte sistemiese behandeling veilig kan vermy nie, word wydverspreide gebruik van topiese terapieë nie as 'n alternatief aanbeveel nie.

Vermy glukokortikoïedterapie en geteikende terapie
Vir DRESS-pasiënte, veral diegene met 'n hoë risiko vir komplikasies (soos infeksies) as gevolg van die gebruik van hoë dosisse kortikosteroïede, kan kortikosteroïedvermydingsterapieë oorweeg word. Alhoewel daar berigte was dat binneaarse immunoglobulien (IVIG) in sommige gevalle effektief kan wees, het 'n oop studie getoon dat die terapie 'n hoë risiko van nadelige effekte inhou, veral trombo-embolie, wat daartoe lei dat baie pasiënte uiteindelik oorskakel na sistemiese glukokortikoïedterapie. Die potensiële doeltreffendheid van IVIG kan verband hou met die teenliggaam-klaringseffek daarvan, wat help om virusinfeksie of heraktivering van die virus te inhibeer. As gevolg van die groot dosisse IVIG, is dit egter moontlik nie geskik vir pasiënte met kongestiewe hartversaking, nierversaking of lewerversaking nie.
Ander behandelingsopsies sluit in mikofenolaat, siklosporien en siklofosfamied. Deur T-selaktivering te inhibeer, blokkeer siklosporien geentranskripsie van sitokiene soos interleukien-5, waardeur eosinofiliese werwing en geneesmiddelspesifieke T-selaktivering verminder word. 'n Studie met vyf pasiënte wat met siklosporien behandel is en 21 pasiënte wat met sistemiese glukokortikoïede behandel is, het getoon dat siklosporiengebruik geassosieer word met laer tempo's van siekteprogressie, verbeterde kliniese en laboratoriummetings, en korter hospitaalverblyf. Siklosporien word egter tans nie as 'n eersteliniebehandeling vir DRESS beskou nie. Asatioprien en mikofenolaat word hoofsaaklik vir onderhoudsterapie eerder as induksieterapie gebruik.
Monoklonale teenliggaampies is gebruik om DRESS te behandel. Dit sluit in Mepolizumab, Ralizumab en benazumab wat interleukien-5 en sy reseptor-as blokkeer, Janus-kinase-inhibeerders (soos tofacitinib) en anti-CD20 monoklonale teenliggaampies (soos rituximab). Onder hierdie terapieë word anti-interleukien-5-middels beskou as die meer toeganklike, effektiewe en veilige induksieterapie. Die meganisme van doeltreffendheid kan verband hou met die vroeë verhoging van interleukien-5-vlakke in DRESS, wat gewoonlik deur geneesmiddelspesifieke T-selle geïnduseer word. Interleukien-5 is die hoofreguleerder van eosinofiele en is verantwoordelik vir hul groei, differensiasie, werwing, aktivering en oorlewing. Anti-interleukien-5-middels word algemeen gebruik om pasiënte te behandel wat steeds eosinofilie of orgaandisfunksie het na die gebruik van sistemiese glukokortikoïede.

Duur van behandeling
Die behandeling van DRESS moet hoogs gepersonaliseerd en dinamies aangepas word volgens siekteprogressie en behandelingsrespons. Pasiënte met DRESS benodig tipies hospitalisasie, en ongeveer 'n kwart van hierdie gevalle benodig intensiewe sorgbestuur. Tydens hospitalisasie word die pasiënt se simptome daagliks geëvalueer, 'n omvattende fisiese ondersoek word uitgevoer, en laboratoriumaanwysers word gereeld gemonitor om orgaanbetrokkenheid en veranderinge in eosinofiele te bepaal.
Na ontslag is 'n weeklikse opvolg-evaluering steeds nodig om veranderinge in die toestand te monitor en die behandelingsplan betyds aan te pas. Terugval kan spontaan voorkom tydens glukokortikoïeddosisverlaging of na remissie, en kan as 'n enkele simptoom of plaaslike orgaanletsel voorkom, daarom moet pasiënte langtermyn en omvattend gemonitor word.