Vanjaar se Lasker Basiese Mediese Navorsingstoekenning is toegeken aan Demis Hassabis en John Jumper vir hul bydraes tot die skepping van die AlphaFold kunsmatige intelligensiestelsel wat die driedimensionele struktuur van proteïene voorspel gebaseer op die eerste-orde volgorde van aminosure.
Hul resultate los 'n probleem op wat die wetenskaplike gemeenskap lank reeds kwel en maak die deur oop vir die versnelling van navorsing oor die biomediese veld. Proteïene speel 'n sentrale rol in siekte-ontwikkeling: in Alzheimer se siekte vou en klonter hulle saam; in kanker gaan hul regulatoriese funksie verlore; in aangebore metaboliese afwykings is hulle disfunksioneel; in sistiese fibrose gaan hulle in die verkeerde ruimte in die sel in. Dit is slegs 'n paar van die vele meganismes wat siekte veroorsaak. Gedetailleerde proteïenstruktuurmodelle kan atoomkonfigurasies verskaf, die ontwerp of seleksie van hoë-affiniteit molekules dryf, en geneesmiddelontdekking versnel.
Proteïenstrukture word oor die algemeen bepaal deur X-straalkristallografie, kernmagnetiese resonansie en krio-elektronmikroskopie. Hierdie metodes is duur en tydrowend. Dit lei tot bestaande 3D-proteïenstruktuurdatabasisse met slegs ongeveer 200 000 strukturele data, terwyl DNS-volgordebepalingstegnologie meer as 8 miljoen proteïenreekse opgelewer het. In die 1960's het Anfinsen et al. ontdek dat die 1D-volgorde van aminosure spontaan en herhaalbaar in 'n funksionele driedimensionele konformasie kan vou (Figuur 1A), en dat molekulêre "chaperones" hierdie proses kan versnel en fasiliteer. Hierdie waarnemings lei tot 'n 60-jaar lange uitdaging in molekulêre biologie: die voorspelling van die 3D-struktuur van proteïene vanaf die 1D-volgorde van aminosure. Met die sukses van die Menslike Genoomprojek het ons vermoë om 1D-aminosuurreekse te verkry, aansienlik verbeter, en hierdie uitdaging het selfs meer dringend geword.
Dit is moeilik om proteïenstrukture te voorspel om verskeie redes. Eerstens vereis alle moontlike driedimensionele posisies van elke atoom in elke aminosuur baie eksplorasie. Tweedens maak proteïene maksimum gebruik van komplementariteit in hul chemiese struktuur om atome doeltreffend te konfigureer. Aangesien proteïene tipies honderde waterstofbinding-"skenkers" (gewoonlik suurstof) het wat naby die waterstofbinding-"akseptor" (gewoonlik stikstof gebind aan waterstof) moet wees, kan dit baie moeilik wees om konformasies te vind waar byna elke skenker naby die akseptor is. Derdens is daar beperkte voorbeelde vir die opleiding van eksperimentele metodes, dus is dit nodig om die potensiële driedimensionele interaksies tussen aminosure te verstaan op grond van 1D-reekse deur inligting oor die evolusie van die relevante proteïene te gebruik.
Fisika is aanvanklik gebruik om die interaksie van atome te modelleer in die soeke na die beste konformasie, en 'n metode is ontwikkel om die struktuur van proteïene te voorspel. Karplus, Levitt en Warshel is die 2013 Nobelprys vir Chemie bekroon vir hul werk oor berekeningsimulasie van proteïene. Fisika-gebaseerde metodes is egter berekeningsduur en vereis benaderde verwerking, dus kan presiese driedimensionele strukture nie voorspel word nie. Nog 'n "kennisgebaseerde" benadering is om databasisse van bekende strukture en rye te gebruik om modelle op te lei deur middel van kunsmatige intelligensie en masjienleer (KI-ML). Hassabis en Jumper pas elemente van beide fisika en KI-ML toe, maar die innovasie en sprong in prestasie van die benadering spruit hoofsaaklik uit KI-ML. Die twee navorsers het groot openbare databasisse kreatief gekombineer met industriële rekenaarbronne om AlphaFold te skep.
Hoe weet ons dat hulle die strukturele voorspellingsraaisel "opgelos" het? In 1994 is die Kritiese Assessering van Struktuurvoorspelling (CASP) kompetisie gestig, wat elke twee jaar vergader om die vordering van strukturele voorspelling na te spoor. Die navorsers sal die 1D-volgorde van die proteïen deel waarvan hulle onlangs die struktuur opgelos het, maar waarvan die resultate nog nie gepubliseer is nie. Die voorspeller voorspel die driedimensionele struktuur met behulp van hierdie 1D-volgorde, en die evalueerder beoordeel onafhanklik die kwaliteit van die voorspelde resultate deur dit te vergelyk met die driedimensionele struktuur wat deur die eksperimentalis verskaf word (slegs aan die evalueerder verskaf). CASP doen ware blinde oorsigte en teken periodieke prestasiespronge aan wat verband hou met metodologiese innovasie. By die 14de CASP-konferensie in 2020 het AlphaFold se voorspellingsresultate so 'n sprong in prestasie getoon dat die organiseerders aangekondig het dat die 3D-struktuurvoorspellingsprobleem opgelos is: die akkuraatheid van die meeste voorspellings was naby aan dié van eksperimentele metings.
Die breër betekenis is dat Hassabis en Jumper se werk oortuigend demonstreer hoe KI-ML wetenskap kan transformeer. Die navorsing toon dat KI-ML komplekse wetenskaplike hipoteses uit verskeie databronne kan bou, dat aandagmeganismes (soortgelyk aan dié in ChatGPT) sleutelafhanklikhede en korrelasies in databronne kan ontdek, en dat KI-ML self die kwaliteit van sy uitsetresultate kan beoordeel. KI-ML is in wese wetenskap doen.
Plasingstyd: 23 September 2023