nuus

Kakeksie is 'n sistemiese siekte wat gekenmerk word deur gewigsverlies, spier- en vetweefselatrofie, en sistemiese inflammasie. Kakeksie is een van die hoofkomplikasies en oorsake van dood by kankerpasiënte. Daar word beraam dat die voorkoms van kakeksie by kankerpasiënte 25% tot 70% kan bereik, en ongeveer 9 miljoen mense wêreldwyd ly jaarliks ​​aan kakeksie, waarvan 80% na verwagting binne een jaar na diagnose sal sterf. Daarbenewens beïnvloed kakeksie die pasiënt se lewensgehalte (QOL) aansienlik en vererger dit behandelingsverwante toksisiteit.

Doeltreffende intervensie van kakeksie is van groot belang vir die verbetering van die lewensgehalte en prognose van kankerpasiënte. Ten spyte van 'n mate van vordering in die studie van die patofisiologiese meganismes van kakeksie, is baie middels wat ontwikkel is gebaseer op moontlike meganismes slegs gedeeltelik effektief of oneffektief. Daar is tans geen effektiewe behandeling wat deur die Amerikaanse Voedsel- en Medisyne-administrasie (FDA) goedgekeur is nie.

Kakeksie (uitteringsindroom) is baie algemeen by pasiënte met baie soorte kanker, wat dikwels lei tot gewigsverlies, spieruittering, verminderde lewensgehalte, verswakte funksie en verkorte oorlewing. Volgens internasionaal ooreengekome standaarde word hierdie multifaktoriale sindroom gedefinieer as 'n liggaamsmassa-indeks (BMI, gewig [kg] gedeel deur lengte [m] kwadraat) van minder as 20 of, by pasiënte met sarkopenie, 'n gewigsverlies van meer as 5% in ses maande, of 'n gewigsverlies van meer as 2%. Tans is geen middels in die Verenigde State en Europa spesifiek vir die behandeling van kankerkakeksie goedgekeur nie, wat lei tot beperkte behandelingsopsies.
Onlangse riglyne wat lae-dosis olanzapien aanbeveel om eetlus en gewig te verbeter by pasiënte met gevorderde kanker, is grootliks gebaseer op die resultate van 'n enkel-sentrum studie. Daarbenewens kan korttermyn gebruik van progesteroon analoë of glukokortikoïede beperkte voordele bied, maar daar is 'n risiko van nadelige newe-effekte (soos progesteroongebruik wat verband hou met trombo-emboliese gebeure). Kliniese proewe van ander middels het nie daarin geslaag om voldoende doeltreffendheid te toon om regulatoriese goedkeuring te verkry nie. Alhoewel anamorien (’n orale weergawe van groeihormoonvrystellende peptiede) in Japan goedgekeur is vir die behandeling van kankerkakeksie, het die middel slegs liggaamsamestelling tot 'n sekere mate verhoog, nie greepsterkte verbeter nie en is uiteindelik nie deur die Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeur nie. Daar is 'n dringende behoefte aan veilige, effektiewe en geteikende behandelings vir kankerkakeksie.
Groeidifferensiasiefaktor 15 (GDF-15) is 'n stres-geïnduseerde sitokien wat bind aan die glia-afgeleide neurotrofiese faktorfamilie-reseptor alfa-agtige proteïen (GFRAL) in die posterior brein. Die GDF-15-GFRAL-roete is geïdentifiseer as 'n belangrike reguleerder van anoreksie en gewigsregulering, en speel 'n rol in die patogenese van kakeksie. In diermodelle kan GDF-15 kakeksie veroorsaak, en inhibisie van GDF-15 kan hierdie simptoom verlig. Daarbenewens word verhoogde vlakke van GDF-15 in kankerpasiënte geassosieer met verminderde liggaamsgewig en skeletspiermassa, verminderde krag en verkorte oorlewing, wat die waarde van GDF-15 as 'n potensiële terapeutiese teiken onderstreep.
ponsegromab (PF-06946860) is 'n hoogs selektiewe gehumaniseerde monoklonale teenliggaam wat in staat is om aan sirkulerende GDF-15 te bind, en sodoende die interaksie daarvan met die GFRAL-reseptor te inhibeer. In 'n klein oop-etiket fase 1b-proef is 10 pasiënte met kankerkakeksie en verhoogde sirkulerende GDF-15-vlakke met ponsegromab behandel en het verbeterings in gewig, eetlus en fisiese aktiwiteit getoon, terwyl serum GDF-15-vlakke geïnhibeer is en newe-effekte laag was. Gebaseer hierop het ons 'n Fase 2 kliniese proef uitgevoer om die veiligheid en doeltreffendheid van ponsegromab te evalueer by pasiënte met kankerkakeksie met verhoogde sirkulerende GDF-15-vlakke, in vergelyking met placebo, om die hipotese te toets dat GDF-15 die primêre patogenese van die siekte is.
Die studie het volwasse pasiënte met kakeksie wat met kanker geassosieer word (nie-kleinsellige longkanker, pankreaskanker of kolorektale kanker) met 'n serum GDF-15-vlak van ten minste 1500 pg/ml, 'n Eastern Tumor Consortium (ECOG) fiksheidstatustelling van ≤3 en 'n lewensverwagting van ten minste 4 maande ingesluit.
Ingeskrewe pasiënte is ewekansig toegewys om 3 dosisse ponsegromab 100 mg, 200 mg of 400 mg, of placebo, subkutaan elke 4 weke in 'n verhouding van 1:1:1 te ontvang. Die primêre eindpunt was verandering in liggaamsgewig relatief tot die basislyn na 12 weke. Die belangrikste sekondêre eindpunt was die verandering vanaf die basislyn in die anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) telling, 'n assessering van terapeutiese funksie vir anorexia cachexia. Ander sekondêre eindpunte het kanker-geassosieerde kakeksie simptoom dagboektellings, basislyn veranderinge in fisiese aktiwiteit en gang eindpunte gemeet met behulp van draagbare digitale gesondheidstoestelle ingesluit. Minimum dra tyd vereistes word vooraf gespesifiseer. Die veiligheidsassessering het die aantal nadelige gebeurtenisse tydens behandeling, laboratoriumtoetsresultate, vitale tekens en elektrokardiogramme ingesluit. Verkennende eindpunte het basislyn veranderinge in lumbale skeletspierindeks (skeletspierarea gedeel deur hoogte kwadraat) geassosieer met sistemiese skeletspier ingesluit.

'n Totaal van 187 pasiënte is ewekansig toegewys om ponsegromab 100 mg (46 pasiënte), 200 mg (46 pasiënte), 400 mg (50 pasiënte) of 'n placebo (45 pasiënte) te ontvang. Vier-en-sewentig (40 persent) het nie-kleinsellige longkanker gehad, 59 (32 persent) het pankreaskanker gehad en 54 (29 persent) het kolorektale kanker gehad.
Die verskille tussen die 100 mg-, 200 mg- en 400 mg-groepe en die placebo was onderskeidelik 1,22 kg, 1,92 kg en 2,81 kg.

Die figuur toon die primêre eindpunt (verandering in liggaamsgewig vanaf basislyn tot 12 weke) vir pasiënte met kankerkakeksie in die ponsegromab- en placebogroepe. Nadat aangepas is vir die mededingende risiko van dood en ander gelyktydige gebeurtenisse, soos behandelingsonderbreking, is die primêre eindpunt geanaliseer deur 'n gestratifiseerde Emax-model met behulp van week 12-resultate van 'n Bayesiaanse gewrigslongitudinale analise (links). Die primêre eindpunte is ook op 'n soortgelyke wyse geanaliseer, met behulp van geskatte teikens vir werklike behandeling, waar waarnemings na alle gelyktydige gebeurtenisse afgekap is (regter figuur). Vertrouensintervalle (aangedui in artikel

Die effek van 400 mg ponsegromab op liggaamsgewig was konsekwent oor belangrike voorafbepaalde subgroepe, insluitend kankertipe, serum GDF-15-vlakkwartiel, platinum-gebaseerde chemoterapie-blootstelling, BMI en basislyn sistemiese inflammasie. Gewigsverandering was konsekwent met GDF-15-inhibisie na 12 weke.

Die keuse van sleutel subgroepe was gebaseer op 'n post-hoc Bayesiaanse gesamentlike longitudinale analise, wat uitgevoer is na aanpassing vir die mededingende risiko van dood gebaseer op die beraamde teiken van die behandelingsstrategie. Vertrouensintervalle moet nie as 'n plaasvervanger vir hipotesetoetsing gebruik word sonder veelvuldige aanpassings nie. BMI verteenwoordig liggaamsmassa-indeks, CRP verteenwoordig C-reaktiewe proteïen, en GDF-15 verteenwoordig groeidifferensiasiefaktor 15.
Aan die beginpunt het 'n hoër proporsie pasiënte in die ponsegromab 200 mg-groep geen afname in eetlus gerapporteer nie; In vergelyking met die placebo het pasiënte in die ponsegromab 100 mg- en 400 mg-groepe 'n verbetering in eetlus vanaf die beginpunt na 12 weke gerapporteer, met 'n toename in FAACT-ACS-tellings van onderskeidelik 4.12 en 4.5077. Daar was geen beduidende verskil in die FAACT-ACS-tellings tussen die 200 mg-groep en die placebo-groep nie.
As gevolg van voorafgespesifiseerde dratydvereistes en toestelprobleme, het onderskeidelik 59 en 68 pasiënte data verskaf oor veranderinge in fisiese aktiwiteit en gang-eindpunte relatief tot die basislyn. Onder hierdie pasiënte, in vergelyking met die placebogroep, het pasiënte in die 400 mg-groep 'n toename in algehele aktiwiteit na 12 weke gehad, met 'n toename van 72 minute se nie-sittende fisiese aktiwiteit per dag. Daarbenewens het die 400 mg-groep ook 'n toename in lumbale skeletspierindeks na week 12 gehad.
Die voorkoms van newe-effekte was 70% in die ponsegromab-groep, vergeleke met 80% in die placebo-groep, en het voorgekom in 90% van pasiënte wat gelyktydig sistemiese antikankerterapie ontvang het. Die voorkoms van naarheid en braking was laer in die ponsegromab-groep.